[发明专利]聚三亚甲基碳酸酯‑胱胺‑琥珀酸酐‑聚乙烯亚胺接枝聚合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及高分子聚合物材料领域，具体涉及聚三亚甲基碳酸酯- 胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)是一种被美国FDA批准的可以植入人体的生物可降解聚合物，生物相容性良好，毒性低。PTMC由三亚甲基碳酸酯(TMC)聚合而成，不同分子量的PTMC物理形态不同：分子量小于6000时是黏稠的油状物，分子量属于6000-50000时是柔性的塑料，高于50000时变硬。由于PTMC的玻璃转化温度约-17℃，体温范围内则时具有一定弹性和机械加工性能。PTMC体内降解为脂肪族二醇和二氧化碳，不产生羟基酸，因而降低了局部炎症反应，不会导致因PH降低加速降解过程，在药物控制释放领域有较好的应用。

聚乙烯亚胺(PEI)是一种阳离子多聚物，分子量范围一般在 1～1000KDa，室温下是一种粘性的极性液体，热稳定性良好，在空气中不易分解，可以用于防止DNA被酶分解。PEI分子的氨基可以质子化带正电，易与带负电的DNA结合，并具有强的细胞黏附力，被细胞内吞。PEI具有质子海绵效应(PEI携带DNA进入细胞后在酸性内涵体内发生质子化使离子内流从而胀破内涵体释放出PEI/DNA)，使得 PEI成为一种优良的非病毒基因载体，可以广泛应用于生物医学领域。相比于单纯的PEI表面大量氨基具有细胞毒性，改性修饰后的PEI具有良好的生物相容性(羧基化的衍生物没有细胞毒性)，与生物分子间有丰富的相互作用，具有稳定剂和还原剂的作用，在生物医药的应用中具有潜力。

两亲性聚合物同时具有亲水端基和疏水端基，在特定溶剂中能自组装成为稳定胶束，通过与小分子药物相互作用作为药物控制释放载体。两亲性分子作为药物载体，其两亲性聚合物的结构具有以下特点：靶向性(肿瘤细胞有高通透性和高截留性，载药分子可以进入肿瘤细胞而难以进入正常细胞，同时肿瘤组织的淋巴系统不完善无法排除载药分子使得药物在肿瘤处积蓄)、降低药物毒性(纳米载药系统具有缓释作用，药品在体液中控制为一定浓度，对细胞和器官的刺激也降低了)、控制释放(通过改变聚合物性质如亲水疏水的比例、长度等，控制药物的释放速率，减少重复给药的次数)、提高药物溶解度(两亲性中亲水性可以提高难溶性药物的溶解度，疏水性可以提高疏水药物的包封率和细胞膜通透性)及生物可降解性(两亲性聚合物体内降解单体毒性小，具有好的生物相容性)。

胱胺使得分子间发生交联，形成大量二硫键。在药物控制释放系统中，二硫键的存在有非常特殊的作用：一方面，二硫键在细胞外稳定存在而在细胞中能快速断裂，二硫键断裂后药物分子可以从药物载体中释放出来；另一方面，二硫键的引入可以降低整个载药系统的毒性，提高生物相容性。

因此，研究同时具有亲水端和疏水端并带有二硫键的可降解、毒性低的两亲性聚合物具有重要的应用价值。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种聚三亚甲基碳酸酯-胱胺- 琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物及其制备方法和应用。

根据本发明一方面提供了一种转基因效率高、可降解、毒性低的具有两亲性的聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物，其结构式如下式(1)所示：

其中，m为200-250的整数，n为55-70的整数。

优选地，m为220，n为63。

所述聚三亚甲基碳酸酯的重均分子量为180000-220000Da，所述聚乙烯亚胺的重均分子量为22000-27000Da。

优选地，所述聚三亚甲基碳酸酯的重均分子量为200000Da，所述聚乙烯亚胺的重均分子量为25000Da。

根据本发明另一方面提供了一种聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物的方法，主要包括如下步骤：

S1、将聚三亚甲基碳酸酯聚合物在第一有机溶剂中、在第一催化剂的催化作用下与胱氨发生反应，生成聚三亚甲基碳酸酯-胱胺聚合物；

S2、将步骤S1所得的聚三亚甲基碳酸酯-胱胺聚合物与琥珀酸酐在第二有机溶剂中发生反应，生成聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐聚合物；

S3、将步骤S2所得的聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐聚合物在第三有机溶剂中、在第二催化剂的催化作用下与聚乙烯亚胺发生反应，得到聚三亚甲基碳酸酯-胱胺-琥珀酸酐-聚乙烯亚胺接枝聚合物。

其中，步骤S1的反应历程如下：

在步骤S1中，所述第一有机溶剂为二甲基亚砜。