[发明专利]制备枸橼酸他莫西芬多晶型A的产业化方法

说明书

本发明公开了制备不含溶剂化物枸橼酸他莫西芬(式I)的多晶型A的产业化方法，并通过熔点，X‑衍射粉末图(XRD)、差热分析图谱(DSC)、红外(IR)以及热失重(TG)等图谱确证。利用本方法制备的多晶型A纯度高，产物纯度大于99.50％，制备方法操作简单，收率高，宜于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及制备一种用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌的枸橼酸他莫西芬的多晶型A的产业化方法。

背景技术

自2016年以来，国家要求对国内已上市的药物与国外的原研药物进行质量和疗效的一致性评价，这就涉及国内所用原料药的晶型与原研药物或参比制剂是否相同的问题，因为药物晶型的差异往往会对其体内活性产生重要影响。因而在药物开发中为了达到和参比制剂的疗效一致性，往往要求仿制药的药用晶型和参比制剂最好保持一致。

枸橼酸他莫西芬(Tamoxifen Citrate；化合物I；化学名：(Z)-N，N-二甲基-2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺枸橼酸盐)是一种用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌的药物。结构式如下：

该药物早已在国内外上市。根据有关文献报道，枸橼酸他莫西芬主要有两种不含溶剂化物的晶型，分别为晶型A和晶型B，或者分别叫Form I和Form II。其中国内上市的药用晶型为晶型B，而欧洲、美国以及日本上市的药用晶型为晶型A，相关测试也表明日本上市制剂的原料药为晶型A。在当前国家提出药物一致性评价的背景下，为达到与原研制剂质量和疗效一致，国内企业可能也不得不选择与国外药用晶型一样的晶型，即晶型A。然而，目前国内外文献报道的晶型A的制备方法主要有以下两种方法：一是将枸橼酸他莫西芬悬浮于二甲苯溶液中，然后加热至回流温度(约145-150℃)使原料熔融，然后迅速将其冷却至零下72℃，搅拌析晶，过滤得到晶型A，具体见文献Journal of Molecular of Structure 840(2007)29-37；另一种方法是专利CN101891635所报道的使用甲醇、乙醇、丙酮或乙醚结晶得到晶型A。

首先，方法一产业化时会因原料药长时间高温加热导致杂质显著增加。例如，我们在研究中投料200g时因高温加热熔融导致新产生的杂质达到1.6％，更为不利的是加热至150℃高温熔融后骤冷至零下72℃工业上难以实现，且搅拌冷却过程中产物会团聚形成个大球难以出料且晶型转化不彻底，因而该方法很难实现产业化。

其次，方法二在实际操作过程中得到并不是晶型A，这是因为产物在甲醇或乙醇中析晶时更容易得到他们的溶剂化物，而在丙酮或乙醚中得到均是晶型B。

因而很有必要开发一种制备高纯度的枸橼酸他莫西芬多晶型A的产业化的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供制备枸橼酸他莫西芬多晶型A的产业化方法。

具体说，将枸橼酸他莫西芬粗品，包括枸橼酸他莫西芬溶剂化物、非溶剂化物或无定型等，加热下溶解于易溶的有机溶剂中，接着在适当的温度下搅拌将其与难溶的反溶剂混合，然后搅拌析晶，过滤，用溶剂洗涤，烘干得到多晶型A。

我们经反复研究发现将枸橼酸他莫西芬溶于易溶的有机溶剂，如甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基丙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲亚砜等溶剂中的一种或几种，然后搅拌下加入至难溶的反溶剂中，所述的反溶剂特指对枸橼酸他莫西芬难溶或几乎不溶的溶剂，包括但不限于水、二甲苯、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、石油醚、正己烷等溶剂中的一种或几种。优选与易溶的有机溶剂相混溶的反溶剂，更优选N，N-二甲基甲酰胺和二甲苯组成的结晶溶剂。加完反溶剂后加或不加晶种并在适当温度下搅拌析晶，过滤，洗涤，烘干得到枸橼酸他莫西芬晶型A。其中易溶的有机溶剂与相混溶的反溶剂的比例在2∶1～1∶50，优选2∶1～1∶20，更优选1∶5～10。使用N，N-二甲基甲酰胺和二甲苯组成的结晶溶剂时，也可加入少量的其他溶剂，但不影响晶型A的生成。