[发明专利]一种吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途

说明书

本发明涉及药物技术领域，特别是一种吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途。所述吡唑并嘧啶衍生物如式Ⅰ所示：本发明提供的吡唑并嘧啶衍生物对FLT3激酶具有靶向作用，能有效治疗具有FLT3突变的疾病及白血病。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别是一种吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途。

背景技术

美国Ambit公司开发的奎扎替尼(Quizartinib，AC220)为第二代FLT3 抑制剂，与第一代FLT3抑制剂相比，其对FLT3具有高度选择性，在复发型和化疗耐药型病人群体中，该化合物的完全缓解率可达44％至54％。分子机制研究显示，奎扎替尼连续治疗后，FLT3激酶在原有突变的基础上产生二次突变，导致药物结合困难和耐药的发生。主要突变位点集中在位于“activation loop”的第835位天冬氨酸(D835)和位于“gatekeeper”的第691位苯丙氨酸(F691)。

文献1(Activity of ponatinib against clinically-relevant AC220-resistant kinase domain mutants of FLT3-ITD.Smith CC,et al.Blood 2013；121:3165-3171)和文献2(Ponatinib may overcome resistance of FLT3‐ITD harbouringadditional point mutations,notably the previously refractoryF691Imutation.Zirm E,et al.British journal of haematology 2012；157: 483-492.)公开了一种克服奎扎替尼耐药的FLT3抑制剂帕纳替尼 (ponatinib)，但该FLT3抑制剂具有细胞毒作用。

目前缺乏针对奎扎替尼耐药而开发的新一代FLT3靶向药物。

发明内容

为了克服现有技术存在的不足，本发明提供一种如式Ⅰ所示吡唑并嘧啶衍生物，及其药学上可接受的盐、水化物：

所述吡唑并嘧啶衍生物为1-(5-叔丁基异恶唑-3-基)-3-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧基)-3-氟苯基)脲，并命名为SKLB-707。

本发明还提供了上述的吡唑并嘧啶衍生物的合成路线：

所述路线包括如下步骤：

(1)取4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉与4-氨基-2-氟苯酚，以有机溶剂为溶剂，在碱性条件下反应得到4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧基)-3-氟苯胺。

(2)取5-叔丁基-3-异氰酸酯异恶唑与4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧基)-3-氟苯胺，以有机溶剂为溶剂，在碱性条件下反应得到1-(5-叔丁基异恶唑-3-基)-3-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧基)-3-氟苯基)脲。

优选地，所述有机溶剂选自以下任一种或一种以上的混合：乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯乙烷、乙腈。

本发明还提供上述吡唑并嘧啶衍生物在制备治疗白血病药物方面的用途，所述白血病包括急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多药耐药白血病、具有FLT3突变的白血病。

本发明还提供上述吡唑并嘧啶衍生物在制备治疗具有FLT3突变的疾病药物方面的用途。

本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、水化物作为有效成分，和药学上可接受的赋形剂。

与现有技术比较，本发明的方法具有以下优点：