[发明专利]可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系

说明书

本发明涉及一种可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系，用具有细胞毒性的二氧化铈作为载药主体，以含二硫键的聚多巴胺衍生物作为药物的包封，使得药物包封在载药主体上，同时以带有羟基的糖作为靶向基团，通过迈克尔加成或席夫碱反应连接在体系表面。由于聚多巴胺表面连接的带有羟基的糖，可显著提高体系的生物相容性；利用带有羟基的糖可与癌细胞表面过量表达的特异性乳糖结合蛋白相互作用，实现靶向选择性进入癌细胞，在癌细胞内环境的偏酸性可缓慢降解聚多巴胺，利用癌细胞内较高浓度的GSH促使聚多巴胺中的二硫键快速断裂，而加速聚多巴胺快速降解，达到快速释放抗癌药物，实现氧化铈纳米载体与抗癌药物协同抗癌。

技术领域

本发明属于纳米生物医药材料领域，具体涉及一种可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系。

背景技术

癌症仍然是全球危害最大的疾病之一，治疗癌症的主要方法有手术治疗、放射治疗以及化学药物治疗等。目前化学药物疗法是癌症治疗的主要手段，而化学疗法存在药物利用率低和可对正常组织细胞造成损伤等问题。因此开发一种纳米载药体系是实现降低药物分子的毒害作用，并且提高药物在肿瘤组织部位浓度的最经济、最有效的手段。在众多的新型药物载体中，基于聚多巴胺的纳米药物运载体系由于其良好的生物相容性以及在体内可降解等优越性能成为了较为理想的药物载体。

在药物运载体系中，聚多巴胺涂覆材料除了发挥包封药物的作用外，还作为控制药物释放的开关。然而聚多巴胺在生物组织体内降解十分缓慢，甚至在具有酸性的癌细胞中降解也存在着缺乏必要的灵敏性。而在2015年，Insung S.Choi课题组设计合成了一种含有二硫键的聚多巴胺，该化合物不仅具有极强的黏附性同时还可在还原性条件下快速降解。然而Insung S.Choi课题组只停留在了含有二硫键的聚多巴胺的合成，并未将其得到充分的应用。因此利用可降解聚多巴胺的粘附性和可快速降解的性质，能够实现药物的快速释放。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷或不足，本发明的目的在于，提供一种在生理环境中分散性好、具有良好的生物相容性和协同抗癌能力的可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系及制备方法，以及将该药物体系应用于抗癌药物运输。

为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案：

一种可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系，其特征在于，用具有细胞毒性的二氧化铈作为载药主体，以含二硫键的可降解聚多巴胺作为药物的包封物质，以带有羟基的糖作为靶向基团，通过迈克尔加成或席夫碱反应连接在可降解聚多巴胺表面。

其中，所述的二氧化铈为多孔二氧化铈纳米棒，其粒径为60nm。

所述的带有羟基的糖为可以特异性识别癌细胞表面糖结合蛋白的乳糖衍生物。

上述可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系的制备方法，按如下步骤进行：

1)合成含有二硫键的多巴胺衍生物单体；

2)将二氧化铈吸附药物；

3)将含二硫键的多巴胺衍生物和吸附药物的二氧化铈置于碱性的Tris-HCl溶液中搅拌，在二氧化铈表面形成可降解的聚多巴胺，然后将带有羟基的糖置于载药体系中，通过迈克尔加成或席夫碱反应连接带有羟基的糖，构建成为可降解聚多巴胺包封的靶向双刺激响应性多功能二氧化铈纳米载药体系。

根据申请人的实验表明，上述可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系可用于抗癌药物运输的应用，即：该可降解聚多巴胺包封的多功能二氧化铈纳米载药体系进入细胞，由于带有羟基的糖的保护作用，在正常细胞显示较低毒性；在癌细胞中，由于内环境的偏酸性和较高浓度的GSH双重作用可加速聚多巴胺的降解，随着带有羟基的糖保护作用的消失，二氧化铈自身的毒性出现，在药物的快速释放的同时，实现二氧化铈和药物协同抗癌作用。