[发明专利]槲皮素茶碱共晶及其制备方法以及包含该共晶的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，尤其涉及一种槲皮素茶碱共晶及其制备方法以及包含该共晶的药物组合物。

背景技术

超过80％的原料药及其药物产品是以固态形式开发应用的。相同的原料药能够开发成不同的固态形式，如：多晶型、无定型、水合物、溶剂化合物、盐以及共晶。不同固态形式具有不同的物理化学性质，如：溶解度、稳定性、溶出度、机械性能等，进而影响药物的生物利用度和有效性。选择合适的固态形式进行开发和生产对制药工业而言尤为重要。晶体工程学为改善原料药的物理化学性质提供了新的途径：将原料药制备成药物共晶可以改善原料药的物理化学性质。

多酚类化合物多存在于植物中，植物多酚为植物体内的复杂酚类次生代谢物，主要存在于植物的皮、根、叶、果中。植物多酚能有效抑制肿瘤发生的许多阶段。目前研究比较多的有白藜芦醇、大豆异黄酮、姜黄素、槲皮素以及表没食子儿茶素没食子酸酯，然而真正用于癌症治疗的只有槲皮素，其它的大多用于癌症预防。

槲皮素，分子式为C₁₅H₁₀O₇，广泛存在于植物中，是一种天然的黄酮类有机物。槲皮素具有抗氧化作用。人体每天都会从茶、红酒、蔬菜以及水果等常见食物中摄入槲皮素。此外槲皮素还具有抗菌、抗过敏以及抗癌等作用，具有重要药用价值。然而，槲皮素几乎不溶于水(37℃，0.003mg/mL)，生物利用度低，严重阻碍了槲皮素的临床应用。因此，有必要通过合适的技术途径来提高槲皮素的溶解性。目前已经有将槲皮素制备成其药物共晶来解决溶解性差这一问题的相关报道，例如，将槲皮素和咖啡因、异烟碱、烟酰胺、可可碱、吡啶甲酸、脯氨酸等制备成药物共晶，其中槲皮素与咖啡因、异烟碱、可可碱形成的共晶使用甲醇为溶剂制备得到，并且槲皮素咖啡因共晶会与甲醇形成晶体复合物，不具可药用性。槲皮素烟酰胺共晶和槲皮素吡啶甲酸共晶使用研磨法得到，但该方法无法应用于制药工业。而槲皮素脯氨酸共晶的制备需要使用大量乙酸乙酯作为溶剂，乙酸乙酯易挥发，不够环保，且形成的共晶中原料分子物质的量比(槲皮素:脯氨酸)为1:2，槲皮素含量稍低。

另外，在已报道的槲皮素共晶制备方法中，大多使用研磨法和混悬法。研磨法无法运用于制药工业中，混悬法大多使用甲醇为溶剂，具有安全隐患。

发明内容

发明目的：为克服现有技术中的问题，本发明的目的之一是提供一种槲皮素茶碱共晶，可以克服现有的槲皮素水溶性差、现有槲皮素共晶中有效成分含量低、安全性差、制备方法复杂等问题。本发明的另一个目的是提供所述槲皮素茶碱共晶的制备方法。本发明的再一目的是提供包含所述槲皮素茶碱共晶的药物组合物。

技术方案：本发明所述的槲皮素茶碱共晶，其包含在X射线粉末衍射分析图谱(例如，辐射源为CuKα)中由2θ表示的5.70、6.89、7.16、8.37、8.84、11.41、12.60、13.08、13.73、14.31、17.74、23.10、23.61、24.38、24.75、25.11、25.40、26.76、27.12、27.58、28.03、28.29、28.52、30.64的衍射角。

红外吸收光谱显示，所述槲皮素茶碱共晶在3379、3223、3142、3089、3001、2903、2709、2622、1701、1640、1562、1507、1443、1395、1370、1344、1309、1261、1238、1201、1164、1105、1088、1064、997、958、929、874、819、762、745、706、687、640、609、502、457和419cm^-1处具有特征吸收峰。

¹³C固体核磁共振谱(例如，以四甲基硅烷定标，0ppm)显示，所述槲皮素茶碱共晶在174.5、162.2、160.9、158.4、154.8、151.3、149.6、147.6、145.0、144.0、143.0、135.7、122.2、120.5、119.3、118.5、116.9、115.0、106.7、104.4、102.9、98.1、96.3、32.6、30.3、29.2ppm处具有特征峰。所述槲皮素茶碱共晶的晶胞属于单斜晶系，晶胞轴长轴角α＝90.00°，β＝105.0300(3)°，γ＝90.00°。

所述的槲皮素茶碱共晶中，槲皮素分子、茶碱分子的摩尔比为1:1。