[发明专利]一种经修饰的T细胞及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤的细胞免疫治疗领域，具体涉及肿瘤治疗所使用的经修饰的T细胞及其应用。经修饰的T细胞经过T细胞重定向复合物的修饰，所述T细胞重定向复合物包括双特异性抗体，其具有针对在T细胞上表达的抗原的至少一个结合位点和针对在患病细胞或病原体上表达的抗原的至少一个结合位点。

背景技术

手术、放疗和化疗是治疗肿瘤的三大常规方法。近年来生物细胞免疫疗法又为肿瘤患者提供了新的选择。生物细胞免疫疗法所依靠的细胞免疫应答主要是T淋巴细胞介导的特异性抗肿瘤免疫应答，获得具有抗肿瘤活性的肿瘤特异性T细胞是实现抗肿瘤效应的关键所在。作为一种新兴的、具有显著疗效的抗肿瘤治疗方法，生物细胞免疫疗法避免了传统的手术、放疗的副作用及化疗的弊端，其已经被公认为二十一世纪肿瘤综合治疗模式中具有发展前景的一种治疗手段。手术、放疗、化疗联合肿瘤生物细胞免疫疗法，可以精准清除残余肿瘤细胞，防止复发、转移，从而提升患者的生存质量和时间。

嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-cell，CAR-T)疗法已进入临床试验阶段。2010年，美国FDA批准前列腺癌免疫治疗药物Sipuleucel-T用于临床应用，至今仅经过数年时间，免疫疗法已取得一系列激动人心的进步，成为人们关注的焦点。经过几十年的临床前和临床研究，免疫疗法正迅速走向成熟。免疫疗法的未来发展值得关注。

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)技术以及T细胞受体(T cell receptor，TCR)嵌合型T细胞(TCR-T)技术作为当前过继性细胞治疗(Adoptive cell therapy，ACT)技术的两大最新的免疫细胞技术，因其能够表达特异性受体靶向识别特异性的细胞如肿瘤细胞，受到广泛的关注和研究，从最初的基础免疫研究转变为临床应用。基于合成生物学、免疫学和遗传改造技术，使得合成改造的特异性功能增强的T细胞成为可能。已有研究表明，CD19抗原特异性CAR-T细胞在用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤的临床试验中显示出持续的疾病缓解效果。由于CAR-T/TCR-T技术的优异表现以及广阔的应用前景，其得以进入当前竞争激烈的制药行业并与传统的制药业一较高低。但是，CAR-T技术具有病毒载体的参与，因此需要配置相应的安全控制措施。

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一。化疗是膀胱癌术后的主要治疗手段，但化疗耐药性的发生常常导致化疗失败，严重威胁患者生命。

在美国，通过定向T细胞的免疫治疗策略，已经展开激素抵抗性前列腺癌及转移性乳腺癌的临床试验。患者表现出很好的耐受，并取得了部分缓解。

然而，目前尚无针对膀胱癌的类似临床试验的报道以及针对膀胱癌的类似基础研究。在膀胱癌等实体肿瘤治疗领域，抗肿瘤过继性细胞疗法尚存在很多需要克服的技术难题，亟需探索可缓解膀胱癌等实体肿瘤进展的靶向性过继性细胞治疗的先进免疫治疗方案。

发明目的

本发明通过使用本发明的经修饰的T细胞，为实体肿瘤特别是膀胱癌治疗领域提供一种以例如HER2和EGFR为肿瘤治疗靶点的治疗膀胱癌的策略，该策略是靶向性极高的T细胞治疗策略。本发明还为患者提供个体化肿瘤治疗选择并为膀胱癌的免疫治疗提供新的策略。

发明内容

本发明涉及以下内容：

本发明第一方面涉及一种用于治疗膀胱癌的T细胞重定向复合物，所述复合物包含双特异性抗体，所述复合物包括针对在效应T细胞上表达的抗原的至少一个结合位点和针对在靶细胞上表达的抗原的至少一个结合位点。

在一些实施方案中，所述在效应T细胞上表达的抗原可以选自由以下组成的组：CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD69和CD90。

在一些实施方案中，所述在效应T细胞上表达的抗原可以为CD3。

在一些实施方案中，所述在靶细胞上表达的抗原可以选自由以下组成的组：EGFR、HER2、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、VEGF、VEGFR和致癌基因产物。

在一些实施方案中，所述在靶细胞上表达的抗原可以为EGFR或HER2。

在一些实施方案中，所述T细胞重定向复合物可以是双特异性抗体，所述双特异性抗体包括结合至所述在效应T细胞上表达的抗原的第一抗体部分和结合至所述在靶细胞上表达的抗原的第二抗体部分。