[发明专利]一种卡格列净的制备方法

说明书

本发明涉及一种卡格列净的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑碘‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩在低温条件下，与碱性试剂及2,3,4,6‑四‑O‑(三甲基硅基)‑D‑葡萄糖酸内酯进行反应后，再与甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化和脱保护反应，生成中间体1；2)在低温条件下，中间体1与三乙基硅烷及三氟化硼乙醚进行反应后，后处理，即得中间体2；3)在低温条件下，中间体2与有机碱、DMAP及醋酐进行反应，提纯，即得中间体3；4)中间体3与碱性水溶液，进行反应后，提纯即得卡格列净。本发明条件温和，操作安全，后处理简单；产品纯度高，且未检测到α‑异构体，产品更安全。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种卡格列净工业化的制备方法。

背景技术

卡格列净(Canagliflozin)是钠-葡萄糖共-转运蛋白2(SGLT2)抑制剂中获准的第一个药物，用于有2型糖尿病成年患者的血糖。它作用于肾脏中帮助葡萄糖的重吸收的SGLT2蛋白，使更多的糖通过患者的尿液排除，使血糖水平下降。该药由日本田边三菱公司和美国强生公司共同研发，2013年3月FDA批准其上市。卡格列净的化学名称：(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖半水合物，分子式为C₂₄H₂₅FO₅S.1/2H₂O，分子量为453.5，结构式如下：

目前，卡格列净公开的制备方法包括：中国专利CN102264714A、专利WO2016128995及CN10544002A，专利CN10180137A及CN201510981375A等，其公开的制备方法总结如下：

在该路线中，以2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基)甲基]噻吩和保护的D-葡萄糖酸内酯为起始原料，经偶合反应，还原反应和脱保护反应，得到卡格列净。在制备过程中，第二步多数使用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行还原反应，产生糖苷键有α-和β-两种构型，其中β-构型为优势构型，α-构型为异构体杂质。

公开的文献资料中，上述路线的缺点如下：①如专利CN105440025中，第一步反应中需要降温到-78℃，对设备要求高，控温严格严格；②第二步还原反应中产生α-构型的异构体杂质，公开的资料中没有有效的纯化方法，将α-构型的异构体杂质彻底除去，可能影响药品安全性；③后处理操作复杂，不利于工业化生产；④专利CN10180137及CN105541815中的中间体1，稳定性差，不利于长期保存。

(2)专利CN1829729A、CN102264714A、WO2016016852、US20160228375、WO2016142950及US20130237487、CN103694230A、CN103936727A中公开的制备方法总结如下：

在上述路线中，用金属锂活化的2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基)甲基]噻吩，与2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯发生偶合、甲基化和水解得到中间体1；经三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原，得到卡格列净粗品；经乙酰化，得到中间体3，将中间体3纯化，再经脱保护，得到纯度较高的卡格列净或者卡格列净粗品与L-脯氨酸形成共晶物纯化，再分解，得到纯度较高的卡格列净。上述制备路线中，第二步还原反应，产生糖苷键有α-和β-两种构型，β-构型为优势构型，α-构型为异构体杂质。