[发明专利]一种手性γ-丁内酯的制备方法及其中间体

权利要求书

1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：

(1)将式III化合物经脱羧反应得到式IV化合物；

(2)将式IV化合物脱保护，进行成内酯反应得到式I化合物；

其中，R₁为-Bn或硅醚保护基，步骤(1)中，所述脱羧反应在式III化合物开环后或开环的同时进行，所述开环的溶剂为甲醇或乙醇；所述脱羧反应的溶剂为甲苯、吡啶、DMF、DMSO和NMP中的一种或多种；和/或，所述脱羧反应的时间为2-8小时；和/或，所述脱羧反应加入催化剂催化，所述催化剂为氧化亚铜或者铜；所述脱羧反应的温度为回流温度；

步骤(2)中，所述脱保护和成内酯反应的方法和条件如下：

①R₁为-Bn，且R₂为甲基或乙基，所述脱保护的试剂为氢气和钯碳；步骤(2)所用的溶剂为THF；所述脱保护和/或成内酯反应的温度为35℃-67℃；步骤(2)的总反应时间为2-8小时；

②R₁为硅醚保护基，且R₂为甲基或乙基，所述脱保护的试剂为四丁基氟化铵；步骤(2)所用的溶剂为THF，所述脱保护和/或成内酯反应的温度为35℃-67℃；步骤(2)的总反应时间为2-24小时；

其中式III化合物由下述方法一、方法二或方法三制得；

方法一：1)将式Ia化合物经反应得到式II化合物；所述反应为构型反转的羟基转化为易离去基团的反应；

2)将式II化合物与米氏酸进行对接反应，即得；

方法二：i)将式Ib化合物经反应得到式II化合物；所述反应为构型保持的羟基转化为易离去基团的反应；

ii)将式II化合物与米氏酸进行对接反应，即得；

方法三：将式Ib化合物和米氏酸进行光延反应，直接对接得到式III化合物；

其中，R₁为-Bn或硅醚保护基，L为易离去基团。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硅醚保护基为-TBDMS或-TBDPS。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述脱羧反应的时间为4小时。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：

方法一中：L为Cl、Br、I、OMs；

步骤1)中，所述反应为构型反转的羟基转化为易离去基团的卤代反应或光延反应；所述卤代反应的卤代试剂为三溴化磷、二氯亚砜或溴素；所述卤代反应的溶剂为THF和/或DCM；所述卤代反应的温度为0-35℃；所述卤代反应的时间为2-24h；所述光延反应的偶氮试剂为DIAD或DEAD，所述光延反应的磷试剂为三苯基膦或三环己基磷，所述光延反应的亲核试剂为甲磺酸、NBS或NIS；所述光延反应的溶剂为THF和/或DCM；所述光延反应的温度为0-40℃；所述光延反应的时间为2-24h；

步骤2)中，所述对接反应在碱存在下进行；所述对接反应的碱为碳酸钾、碳酸钠和三乙胺中的一种或多种；所述对接反应的溶剂为DMF；所述对接反应的温度为20-50℃；所述对接反应的时间为2-16h；

方法二中，L为OTs、OMs或OCF₃SO₂；

步骤i)中，所述反应为构型保持的羟基转化为易离去基团的反应；所述反应的试剂为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐或三氟甲磺酸酐；所述反应所用的碱为三乙胺、吡啶、DMAP和碳酸钾中的一种或多种；所述反应的溶剂为DCM、THF和DMF中的一种或多种；所述反应的温度为-10～40℃；所述反应的时间为1-6h；

步骤ii)中，所述对接反应在碱存在下进行；所述对接反应的碱为碳酸钾、碳酸钠和三乙胺中的一种或多种；所述对接反应的溶剂为DMF；所述对接反应的温度为20-50℃；所述对接反应的时间为2-16h；

方法三中，所述光延反应的偶氮试剂为DIAD或DEAD，所述光延反应的磷试剂为三苯基膦或三环己基磷；所述光延反应的溶剂为THF和/或DCM；所述光延反应的温度为0-67℃；和/或，所述光延反应的时间为2-16h。