[发明专利]稳定化的包含核-壳微囊的局部制剂

说明书

本发明涉及稳定化的包含核‑壳微囊的局部制剂。本公开内容涉及用于局部施用的组合物，其中所述组合物包含具有包含过氧化苯甲酰的核和包含无机聚合物的壳的微囊、具有包含类视黄醇的核和包含无机聚合物的壳的微囊、和稳定剂。所述组合物可为多种形式，例如乳液和凝胶。

相关申请信息

本申请是2012年6月28日提交的、发明名称为“稳定化的包含核-壳微囊的局部 制剂”的中国专利申请201280024937.1的分案申请。

本申请要求2011年6月29日提交的美国临时申请序列号61/502,725的权益，其特此通过参考全部引入。

技术领域

本发明涉及用于局部施用的组合物，且特别地涉及稳定化的包含核-壳微囊的局部 制剂的组合物。

背景技术

具有包围在金属氧化物壳内的核的微囊已被提出作为局部给药的组合物的受控形 式。已显示，多种活性试剂例如抗痤疮试剂可包封在金属氧化物壳内。例如，国际申请No.PCT/IL/2008/000140(作为WO 2008/093346公布)描述了包含过氧化苯甲酰(BPO)和 类视黄醇的方法和组合物，所述过氧化苯甲酰和类视黄醇中的至少一种和根据一些实施 方案它们两者被基于二氧化硅的壳包封。国际申请No.PCT/IL2010/001092(作为WO 2011/080741公布)描述了利用微囊的方法和组合物，该微囊具有拥有包封的活性试剂例 如过氧化苯甲酰和/或全反式视黄酸(ATRA)的稳定化的核。将这两个国际申请都特此通 过参考全部引入。

发明内容

多种利用具有拥有包封的活性试剂的稳定化的核的微囊的方法和组合物是已知的。 尽管这样的包含包封的BPO和包封的ATRA的组合物的多个实施方案对于它们的预期目的是有用的，但是在涉及这些和另外的微囊化的BPO/类视黄醇组合物的另外的研究 和产物开发期间，发现一些制剂呈现出一些保存期问题，例如，物理稳定性、类视黄醇 稳定性和/或微生物含量问题，特别是在长期储存和/或升高的储存温度之后。之前尚未 认识到这些问题的程度和来源。例如，据信，包含BPO的组合物将不太可能具有微生 物含量问题，因为BPO是强的氧化剂和有效的抗微生物剂。通过包含抗微生物剂来解 决微生物含量问题的初始尝试被如下发现复杂化：一些抗微生物剂导致类视黄醇降解。 通过在组合物中包含表面活性稳定剂来解决物理稳定性问题的初始尝试同样被如下发 现复杂化：一些稳定剂也导致类视黄醇降解。

本发明的发明人发现可提供具有物理稳定性、类视黄醇稳定性和/或微生物稳定性的 包含各自为分离的包封形式的过氧化苯甲酰和类视黄醇两者的组合物。

在其第一方面中，本发明提供用于局部施用的组合物，包含：多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一无机聚合物的第一壳；和多个第二核-壳 微囊，其包括包含类视黄醇的第二核和包含第二无机聚合物的第二壳；其中所述组合物 为包含聚氧乙烯硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯的水包油乳液，其中所述聚氧乙烯硬脂酸酯与 所述硬脂酸甘油酯之比在0.1:10-10:0.1的范围内。在一个实施方案中，所述聚氧乙烯硬 脂酸酯与所述硬脂酸甘油酯之比在1:10-10:1的范围内。在另一实施方案中，所述聚氧 乙烯硬脂酸酯与所述硬脂酸甘油酯之比在1:5-5:1的范围内。在另一实施方案中，所述 聚氧乙烯硬脂酸酯与所述硬脂酸甘油酯之比在2:3-3:2的范围内。

在另外的方面中，本发明提供用于局部施用的组合物，包含：多个第一核-壳微囊，其包括包含过氧化苯甲酰的第一核和包含第一无机聚合物的第一壳；和多个第二核-壳 微囊，其包括包含类视黄醇的第二核和包含第二无机聚合物的第二壳；其中所述组合物 为包含至少一种非离子型聚合物分散剂和至少一种增稠剂的凝胶形式。