[发明专利]一种靶向于肝癌的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-铂(II)配合物的合成及其应用

说明书

本发明公开了一种靶向于肝癌的9‑氯‑1,2,3,4‑四氢吖啶‑铂(II)配合物的合成及其应用，属于医药技术领域。旨在提供一种结构新颖的二氯·二甲基亚砜·9‑氯‑1,2,3,4‑四氢吖啶合铂(II)配合物，以及它的合成方法和应用。所述的二氯·二甲基亚砜·9‑氯‑1,2,3,4‑四氢吖啶合铂(II)配合物的化学结构式如下所示：本发明所述的靶向于肝癌的9‑氯‑1,2,3,4‑四氢吖啶‑铂(II)配合物可应用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种靶向于肝癌的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-铂(II)配合物的合成及其应用。

背景技术

近20世纪70年代以来，顺铂已被临床广泛用于治疗睾丸癌、宫颈癌、膀胱癌、卵巢癌、头颈部恶性肿瘤以及小细胞或非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤，是治疗实体肿瘤最有效和常用的药物之一(Rosenberg,B.；et al.Nature,1965,205:698-699.)，但在正常组织中的严重不良反应常限制其临床应用，顺铂不良反应有耳毒性、胃肠道毒性、骨髓抑制、变态反应及肾毒性(Liang H.；et al.Eur.J.Med.Chem.,2015,92:302-313.)。因此，研发出新型高效、低毒、高选择性的铂类抗肿瘤化疗药物迫在眉睫。

值得我们关注的是，肝癌是一种临床常见的恶性肿瘤，在人类最常见的实体肿瘤中列第5位，其死亡率位于恶性肿瘤的第2位，目前全世界每年新增肝癌病例超过100万；且肝癌容易转移，不少肝癌患者在诊断时肿瘤就发生了转移，无法完全切除肿瘤，即便是手术切除了肿瘤，但是手术后很快就复发或发生了转移(樊嘉,王征.国际消化病杂志,2013,2:73-74.)。这就迫切地需要科研工作者们去设计和研发出系列靶向于肝癌的高活性、低毒性的新型抗肿瘤药物。近年来，以肝癌为瘤株的药物设计与研究取得了明显的成果。如Qin设计了氧化阿朴啡生物碱衍生物的钴(II)、镍(II)和锌(II)配合物，它们对肝癌细胞Hep-G2有很好的抑制作用，其IC₅₀值分别为0.66±0.11、0.20±0.09和0.39±0.03μM，其活性远高于氧化阿朴啡生物碱配体；研究还发现它们可以将Hep-G2细胞周期阻滞在S期并诱导肿瘤细胞凋亡。Chan报道了葫芦素B也能将肝癌BEL-7402细胞阻滞于S期，且通过口服的给药的方式在低浓度下能抑制BEL-7402荷瘤小鼠模型的生长(Chan,K.T.；et al.Cancer Lett.,2010,2941:118-124.)。尽管抑制肝癌细胞增殖的化合物或药物能得到很好的发现，但是这些发现仅仅用于体外抗肿瘤活性的研究，几乎没有进行临床实验；所以迫切需要设计出系列靶向于肝癌的低毒性、高活性和靶向性的新型抗肿瘤药物(包括无机金属抗肿瘤配合物)。

另一方面，9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶作为临床药物他克林的上游原料，其母环结构具有较好的芳香平面性，是一种优良的有机配体；但是，还尚未见有以9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)进行配位反应得到二氯·二甲基亚砜·9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶合铂(II)的合成方法和应用的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的二氯·二甲基亚砜·9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶合铂(II)配合物，以及它的合成方法和应用。

本发明所述的二氯·二甲基亚砜·9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶合铂(II)配合物(1)，分子式为C₁₅H₁₈Cl₃NOPtS，分子量为559.98g/mol，其化学结构式如下所示：

上述二氯·二甲基亚砜·9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶合铂(II)配合物1的合成方法为：称取一定物质的量的9-氯-1,2,3,4-四氢吖啶和二氯·二(二甲基亚砜)合铂(II)，溶解于极性溶剂中，在加热或回流下进行配位反应，即得到黄色目标产物。其合成路线如下：