[发明专利]调控TFEB以减弱保护性自噬促进纳米银抗肿瘤治疗的方法在审

专利信息
申请号: 201710891998.2 申请日: 2017-09-27
公开(公告)号: CN109549953A 公开(公告)日: 2019-04-02
发明(设计)人: 温龙平;林俊;刘一鸣;张云娇;沙锐;刘榴 申请(专利权)人: 中国科学技术大学
主分类号: A61K33/38 分类号: A61K33/38;A61K31/7105;A61P35/00
代理公司: 中科专利商标代理有限责任公司 11021 代理人: 单骁越
地址: 230026 安*** 国省代码: 安徽;34
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摘要:
搜索关键词: 纳米银 抗肿瘤 试剂盒 敲除 杀伤肿瘤细胞 肿瘤细胞 调控 杀伤 制备 治疗
【说明书】:

发明提供一种通过调控TFEB的水平来减弱保护性自噬从而促进纳米银抗肿瘤治疗的方法。本发明还提供TFEB敲除试剂在制备用于提高纳米银对肿瘤细胞的杀伤效果的药物中的用途。本发明进一步涉及一种用于杀伤肿瘤细胞的试剂盒,所述试剂盒包含纳米银和TFEB敲除试剂。

技术领域

本发明涉及一种纳米银与TFEB的基因敲减/敲除手段联用的抗肿瘤联合给药方法。本发明还提供TFEB敲除试剂在制备用于提高纳米银对肿瘤细胞的杀伤效果的药物中的用途。本发明进一步涉及一种用于杀伤肿瘤细胞的试剂盒,所述试剂盒包含纳米银和TFEB敲除试剂。

背景技术

自噬是真核生物细胞内一种基本降解过程,当自噬发生时,双层膜包裹细胞内非必要的或者功能失常的大分子物质、蛋白、细胞器形成自噬体,自噬体与溶酶体融合对内容物进行降解,实现物质的再利用,这个过程可以维持细胞稳态,具有很重要的生理以及病理学意义。自噬在发育分化、癌症、神经退行性疾病、衰老、免疫等生理病理方面起着非常重要的作用。

纳米材料是指在三维空间中至少有一维处于纳米尺寸(0.1-100nm)或由它们作为基本单元构成的材料。很多纳米颗粒都已经被报道可以引起细胞自噬,比如金属及其氧化物纳米材料:纳米金、纳米银、纳米氧化铁、氧化锰、镍钴合金、氧化锌、氧化钛、氧化铝、氧化铈、氧化铜、氧化钒;碳基材料:水溶性纳米富勒烯C60、内嵌钕原子的C60@Nd、羧基化碳纳米管、氧化石墨烯;稀土材料:如氧化钐、氧化铕、氧化钆、氧化铽、氧化钇、氧化镧、氧化镱、上转化发光材料;另外还有量子点、二氧化硅、PAMAM树枝状高分纳米颗粒等都被报道可以引起细胞自噬现象。纳米材料引起的细胞自噬大多数情况是促进细胞死亡的,比如氧化锰纳米颗粒、氧化锌纳米颗粒、镍钴合金纳米颗粒、稀土金属氧化物、纳米金颗粒等,但也有少数纳米材料引起的为保护性的细胞自噬,包括二氧化钒纳米颗粒、氧化铜纳米颗粒、银纳米颗粒。

纳米银就是将粒径做到纳米级的金属银单质。由于纳米银具有广谱杀菌的效果,被应用于医疗领域,比如抗菌类医药及医疗器械,抗菌塑料及橡胶制品,抗菌纺织品及服装鞋袜等。纳米银还具有很多别的生物学效应,比如抗真菌、抗病毒、消炎。作为为数不多的已经被应用于临床的纳米材料,近年的细胞以及小鼠实验研究表明,纳米银还可能是一种潜在的抗肿瘤药物。纳米已经在多种癌细胞中被证实具有很强的细胞杀伤效果,包括造成氧化压力、DNA损伤、细胞周期停滞、凋亡、坏死等。

纳米银在动物模型中的抗肿瘤效果也得到了验证。在道尔顿淋巴腹水瘤小鼠模型中,相对于没加纳米银处理组,纳米银对腹水中癌细胞进行杀伤,很好的控制了腹水的体积。另外一项研究显示,纳米银对恶性黑色素瘤具有很好的杀伤效果,用细胞穿膜肽TAT修饰纳米银以增加其穿透细胞的效果后,黑色素瘤的杀伤效果得到了进一步的提升,与用阿霉素处理的抑瘤效果相似。不过阿霉素处理组小鼠体重明显下降,而纳米银处理组小鼠的体重还有一定程度的增加,显示了其更小的副作用。肿瘤血管的生成是肿瘤生长、侵润、转移过程中至关重要的一步,纳米银抗肿瘤的另外一个特点是抑制肿瘤血管的生长。在链唑霉素刺激诱导大鼠肿瘤模型中,可以见到明显的肿瘤血管生成,纳米银处理后,新肿瘤血管生成的现象被抑制。

申请人2014年发表于Autophagy上的研究结果显示,纳米银可以引起细胞自噬,并且无论通过自噬上游抑制剂wortmannin或者自噬下游抑制剂bafilomycin A1处理细胞,还是通过转染ATG5siRNA来减弱细胞内自噬水平,都会进一步增加纳米银处理导致的细胞死亡。这就表明纳米银引起的自噬起着保护癌细胞生存的作用。进一步B16黑色素瘤荷瘤鼠实验证实自噬抑制剂wortmannin可以显著增加纳米银对B16黑色素瘤的抑制效果。我们的研究从细胞水平和动物水平都证实了纳米银引起保护性的细胞自噬,所以抑制保护性自噬可能是一个有用的增强纳米银抗肿瘤效果的方案。

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