[发明专利]一种替格瑞洛杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种替格瑞洛杂质的制备方法，该方法以4,6‑二氯‑2‑(丙硫基)‑5‑氨基嘧啶和(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺(R)‑扁桃酸盐为起始原料，在碱性条件下发生亲核取代反应后，经重氮化关环反应制得三氮唑中间体，再与2‑(((3aR,4S,6R,6aS)‑6‑氨基‑2,2‑二甲基四氢‑3aH‑环戊[d][1,3]二氧杂‑4‑基)氧基)乙醇L‑(+)‑酒石酸盐进行C‑N偶联，即得替格瑞洛杂质E；杂质E在酸性条件下水解脱丙酮叉保护即得杂质A。本发明合成路线短、操作简便、产品纯度较高，得到的目标产物可作为杂质对照品控制替格瑞洛原料或制剂的纯度。

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种替格瑞洛杂质的制备方法及应用。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)，商品名为倍林达(Brilinta)，是由阿斯利康公司研制开发的一种新型具有选择性地治疗急性冠脉综合征(ACS)的小分子抗凝血药物，是新型环戊基三唑嘧啶类口服P2Y12受体拮抗剂，于2010年12月在欧盟获批上市，2011年7月被美国FDA批准上市。上市后，被众多国际治疗指南推荐用于ACS患者的治疗，包括欧洲心脏病学会(ESC)指南、美国心脏病学会(ACC)指南和美国心脏协会(AHA)指南等。2012年11月，替格瑞洛又获得了CFDA颁发的进口药品许可证，获准在中国正式上市。目前已在全球85个国家得到批准，其结构式如下：

它能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体(P2)亚型P2Y12，无需代谢激活，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用，具有起效迅速、疗效强等特点，与氯吡格雷相比，可显著降低心血管死亡和总病死率。

对于替格瑞洛的合成方法研究较多，但是对其杂质的制备方法报道较少。尽管专利CN104059069B公开了杂质E的制备方法，遗憾地是，在该方法中杂质E是以副产物的形式获得，含量仅为0.08％左右，制备效率极低。

因杂质对于药物的安全性和有效性存在较大影响，目前各国药监当局在药品注册申报时对于杂质研究的要求日益提高，因此，对杂质合成方法进行研究利于药物质量控制，也为安全用药提供重要的指导意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种替格瑞洛杂质A和E的制备方法，并将其作为杂质对照品，控制和检测替格瑞洛原料或制剂的纯度。

本发明是通过以下技术方案实现的：

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种替格瑞洛杂质E的制备方法，包括如下步骤：

(1)在极性质子溶剂中4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(即化合物I)与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐(即化合物II)在碱性条件下发生亲核取代反应，生成6-氯-N4-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺，即化合物III；

(2)化合物III经重氮化关环反应制得三氮唑中间体7-氯-3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶，即化合物IV；

(3)将化合物IV与2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂-4-基)氧基)乙醇L-(+)-酒石酸盐(化合物V)在碱性条件下进行C-N偶联生成(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧代-4-基)氧基)乙醇，即替格瑞洛杂质E；