[发明专利]FKBP11基因在防治主动脉夹层中的应用

说明书

本发明属于基因的功能与应用领域，具体公开了FKBP11基因在防治主动脉夹层中的应用。以体外细胞实验表明，在血管内皮细胞SiRNA介导的FKBP11基因沉默可抑制NF‑kB信号通路的激活,降低促炎因子的表达，抑制巨噬细胞向主动脉中层的迁移，从而抑制中层基质的降解,结果表明FKBP11抑制剂可防治主动脉夹层发生,本发明将为寻找预防、缓解和/或治疗主动脉夹层的新靶点和新策略提供理论依据和临床基础。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，具体涉及FKBP11基因在防治主动脉夹层中的应用，还涉及以FKBP11基因作为药物靶标在筛选治疗主动脉夹层的药物中应用，以及FKBP11基因抑制剂在制备治疗主动脉夹层疾病的药物中应用。

背景技术

主动脉夹层(Aortic dissection，AD)是指各种原因导致的主动脉内膜突然撕裂，循环血液进入血管壁中层并导致其分层，随着血流压力驱动，逐渐在主动脉中层内扩展形成夹层。急性起病，突然剧烈胸痛、休克并累及相应的主动脉分支血管导致脏器的急性缺血是该病的特点。在我国随着人口老龄化和饮食结构的改变，AD的发病率在迅速攀升。流行病学发现许多心血管危险因素例如吸烟、男性、年龄、高血压和动脉粥样硬化都与AD的发病密切相关[1-3]。尽管目前的各种治疗手段不断改进，但是AD的发病率和死亡率依然居高不下，并且如果不进行恰当和及时的治疗，AD死亡率极高。有报道称约有近20％的AD患者在到达医院之前死亡，而30％的患者在住院治疗期间死亡[4-7]。目前临床上对AD缺乏有效的药物干预手段，主要采用外科手术进行血管置换、介入手术进行主动脉腔内支架植入以及两者结合应用，但是手术风险大，费用高，并且远期的复发率和再手术率仍然较高[8-12]。因此我们迫切需要寻找新的靶点以探讨新的防治策略，这就需要进一步明确AD的发病机制[13]。

FKBPs是结合免疫抑制药物如FK506，环孢菌素和雷帕霉素的肽基-脯氨酰顺式/反式异构酶(PPIases)，也称为免疫亲和素[14]。FKBP12是该家族中最丰富的成员，可与雷帕霉素形成复合物，通过抑制雷帕霉素(TOR)激酶[15]的靶标阻断翻译过程。许多免疫亲和家族成员涉及蛋白质折叠，组装和转运等事件，分子复合物的共调节，转录和翻译监管和细胞-细胞相互作用等[16]。FKBP11是一个新的成员，最早由Rulten及其同事[14]描述。FKBP11mRNA在分泌组织如肝脏和胰腺中丰富。FKBP11基因编码具有25个残基的富含亮氨酸N-末端前导序列的22kDa前蛋白。前导肽的切割将留下19kDa的成熟蛋白质，因此FKBP11也被命名为FKBP19。该蛋白质的C-末端含有推定的跨膜结构域，随后是内质网(ER)定位基序。因此，FKBP11已经提出参与蛋白质折叠和分泌[14,17]。已有研究证实，FKBP11的过表达是狼疮B细胞的特征，导致B细胞耐受性破坏并引发浆细胞分化[18]。另外，FKBP11的表达在肝细胞癌的发展过程中逐步升高，具有成为肝细胞癌早期标志物的潜力[19]。但目前为止，尚未见FKBP11在心血管疾病，尤其是主动脉夹层中作用的相关报道。

参考文献：

[1]Golledge J and Eagle KA.Acute aortic dissection.Lancet 2008；372:55-66.

[2]Sheikh AS,Ali K and Mazhar S.Acute aortic syndrome.Circulation2013；128:1122-1127.

[3]Tsai TT,Trimarchi S and Nienaber CA.Acute aortic dissection:perspectives from the International Registry of Acute Aortic Dissection(IRAD).Eur J Vasc Endovasc Surg 2009；37:149-159.