[发明专利]一种对甲砜基甲苯的制备方法

说明书

本发明公开了一种对甲砜基甲苯的制备方法，通过氯化亚砜和甲醇反应生成氯亚硫酸甲酯；再与甲苯和相应的催化剂反应生成对甲苯亚磺酸甲酯；与氢氧化钠水溶液水解得到对甲苯亚磺酸钠；与氯甲烷反应生成对甲砜基甲苯。本发明反应条件温和，安全度高，产品总收率高，质量好；废弃物排放少，具有很好的工业化前景。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其涉及一种对甲砜基甲苯的制备方法。

背景技术

对甲砜基甲苯的结构式为：

对甲砜基甲苯是重要的有机医药原料。为浅棕色粉状结晶，熔点不溶于水，溶于一般有机溶剂，是生产对甲砜基苯丝氨乙酯的主要原料，而对甲砜基苯丝氨乙酯又是合成国家二类新药佛洛芬和甲砜霉素的主要原料，甲砜霉素及衍生物甘氨酸酯盐酸盐毒性低、副作用小；疗效长，具有良好的抗菌作用，抗菌活性较氯霉素强6倍以上。在国外已广泛允许用于免疫抑制状态抗生素以及用作食品、饲料添加剂等，需求量逐年增长。目前甲砜霉素采用对甲砜甲苯合成对甲砜苯丝氨酸为原料路线；该路线原料易得，操作简单，工艺路线短，设备利用率及收率均比其他方法高。此法在劳动保护及降低成本方面具有较高的生产价值。故现阶段，国内甲砜霉素合成采用对甲砜甲苯为原料法的产量越来越大。造成国内对甲砜甲苯的生产量满足不了市场的需求。

现有成熟的对甲砜基甲苯的生产工艺，采用间歇式反应釜，以甲苯为原料经氯磺酸磺化得到对甲苯磺酰氯，经亚硫酸钠还原成对甲苯亚磺酸钠，再用氯甲烷进行甲基化反应制成对甲砜基甲苯。

其工艺流程如下所示：

该方法的不足之处：一是该合成路线是一种“直线型”合成路线；总收率低，二是制备对甲苯磺酰氯还原产生的含盐废水难以处理，环保压力大；三是磺化过程产生了大量混合废酸，难以分离。

发明内容：

本发明的目的是：提供一种对甲砜基甲苯的制备方法，该方法工艺简单，废弃物排放少，产品收率高，质量好，安全环保。

本发明的反应原理如下：

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种对甲砜基甲苯的制备方法，包括以下步骤：

a.以质量比为1:8～12将氯化亚砜滴加至甲醇溶液中，滴加完后控制温度在20℃～30℃，反应得到氯亚硫酸甲酯；

b.酰化反应：将甲苯和步骤a得到的氯亚硫酸甲酯以质量比为5～40:1加入到反应釜中，然后加入加氢催化剂，控制反应温度为50℃～100℃进行反应，得到对甲苯亚磺酸甲酯；

c.水解反应：将氢氧化钠水溶液滴加到对甲苯亚磺酸甲酯溶液中，其中氢氧化钠水溶液与对甲苯亚磺酸甲酯的质量比为5～40:1，在0℃～80℃下保温条件下搅拌得到对甲苯亚磺酸钠；

d.甲基化反应：将氯甲烷通入到对甲苯亚磺酸钠在85℃～95℃下保温至压力稳定，经萃取剂萃取后蒸馏得到对甲砜基甲苯。

优选的，所述的步骤a中的氯化亚砜与甲醇的质量比为1:10，反应温度为25℃，反应时间为0.5h～1.5h。

优选的，所述的步骤b中的酰化反应温度为60℃～90℃；反应时间为9小时～12小时；较优的为10小时～11小时；甲苯与氯亚硫酸甲酯的质量比为10～20:1。

优选的，所述的步骤b中的加氢催化剂为氯化铝、纳米β沸石或纳米Y沸石。较优的为硅铝比为60的纳米Y沸石；纳米Y沸石为经硫酸酸化的纳米Y型沸石。

优选的，所述的步骤b中的纳米Y沸石与氯亚硫酸甲酯的质量比为0.05～0.3:1，较优的为0.12～0.2:1。