[发明专利]黄体酮缓释纳米粒、其制备方法和黄体酮缓释注射剂

说明书

本发明提供了一种经过PEG修饰的黄体酮纳米粒、其制备方法和黄体酮缓释注射剂，本发明提供的制剂包括黄体酮及生物可降解聚合物PLGA、PLA、PCL、PGA等；工艺方面分别采用纳米乳法制备黄体酮纳米粒。本发明所制备的纳米粒径在100‑400nm范围内，载药量可达到1％‑10％，包封率在80％‑100％。黄体酮上市制剂需多次频繁给药，而本发明提供的黄体酮缓释注射剂比市售制剂和传统黄体酮纳米粒有更高的生物利用度，并且达到了一周以上的缓释效果，可以增加患者用药的依从性，提高生活质量。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，特别涉及黄体酮缓释纳米粒、其制备方法和黄体酮缓释注射剂。

背景技术

习惯性流产指的是连续发生≥3次的自然流产，其发病诱因尚不完全明确，给病人心理带来巨大的伤害。复发性流产发病诱因繁多，并较为复杂，其主要有免疫因素、遗传以及内分泌紊乱等，因此给临床治疗带来一定的难度。根据相关实践研究表明，患有这种疾病的病人身体当中的黄体功能不全的为24％-68％。对于黄体缺陷的发生，研究者多认为是由于绝大多数试管婴儿周期中使用促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotropin-releasinghormone agonist，GnRHa)进行降调节，GnRha引起垂体抑制，使得垂体功能恢复相对推迟，导致妊娠早期黄体功能缺陷。临床应用试管婴儿等人工助孕技术30多年以来，黄体期药物支持治疗逐渐被公认为是有利于妊娠结局的一种干预手段。

黄体酮(Progesterone)，又名孕酮，为白色或微黄色结晶粉末，熔点127～131℃，无臭，在空气中稳定，有右旋光性，不溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、二氧六环和浓硫酸。黄体酮的化学名称为：孕甾-4-烯-3,20-二酮，分子式：C₂₁H₃₀O₂，分子量：314.47，结构式如式Ⅰ所示：

黄体酮能够使增值期内膜转化成为分泌期内膜，为受精卵植入、着床以及初期胚胎的营养支持提供便利条件。孕酮可以使细胞当中钠离子浓度明显升高，使肌纤维兴奋性明显下降，以及使肌纤维明显松弛，进而使宫缩明显减少，最终使胚胎在子宫当中继续进行生长发育；黄体激素对妊娠的积极作用主要体现在诱导子宫内膜向分泌期转变，增加内膜容受性以利于受精卵着床，以及作用于子宫局部，经一氧化氮等因子促使血管及平滑肌舒张而抑制宫缩。

临床上黄体酮应用剂型主要有口服胶囊、凝胶栓剂、肌注油溶制剂等，其中，黄体酮口服制剂给药方便快捷，患者易于接受，但是口服黄体酮会在胃肠道及肝脏迅速破坏，难以起到补充和治疗作用。由于黄体酮溶解度极低，且首过效应严重，口服生物利用度仅为10％。口服制剂往往通过增加表面活性剂浓度来提高黄体酮溶解度，不能从根本上解决黄体酮首过效应强、生物利用度低的问题；每天的给药剂量仍需很大才能达到疗效，导致副作用较大。因此，临床上普遍使用油溶液肌注，价格也相对低廉。

但是，现有的黄体酮注射剂为油溶液注射剂，需每天注射，长期注射(约12周)。油溶液注射时极易引起患者不适，如疼痛、局部红肿、过敏等症状，个别病理报道甚至指出肌肉注射黄体酮可诱发急性嗜酸性粒细胞肺炎。且油剂黄体酮半衰期长，通常要数周时间才能恢复。长期高频次注射也会导致注射部位产生硬结等其他症状，不利于注射部位组织健康。患者均为孕妇，每天注射黄体酮极为不便，且黄体酮注射存在油溶剂易引起肌肉板结、疼痛等问题。

在传统的缓释制剂中，微球一直是一种最常用的剂型，因为传统的纳米粒由于粒径较小，在肌肉注射之后很容易吸引吞噬细胞，从而将其吞噬，虽然相比微球纳米粒的生物利用度更高，但是因为这个原因导致纳米粒很难达到长效的作用。

发明内容

有鉴于此，本申请提供一种经PEG修饰的黄体酮缓释纳米粒及其制备方法和黄体酮缓释注射剂，本发明提供的经PEG修饰的黄体酮缓释纳米粒可用作肌肉注射剂，载药量高，体内外持续释放时间长，且注射刺激性小，患者顺应性好。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：