[发明专利]一种抗肿瘤药物来那度胺中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的合成，具体地，涉及一种抗肿瘤药物来那度胺中间体的制备方法。

背景技术

来那度胺(Lenalidomide)，化学名称为3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，该药物主要用于治疗多发性骨髓瘤骨髓以及增生异常综合症亚型疾病。来那度胺是由美国美国Celgene生物制药公司开发。来那度胺在治疗多发性骨髓瘤骨髓以及增生异常综合症亚型疾病的应用，使得该类疾病的治疗效果发生了显著改善。

现有技术中，来那度胺的制备通常是通过中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮还原得到的，来那度胺及来那度胺中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮如下所示：

尽管现有技术已经对来那度胺的制备有了较多的报道，但是来那度胺的制备仍然不太理想，特别是其中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮制备，还存在收率不高、反应复杂等问题。例如方峰等在中国医药杂志(2008,39(12)：888-890)报道了一种来那度胺的制备方法：

发明内容

本发明提供一种新的来那度胺中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备方法，有效提高了来那度胺中间体的收率，反应步骤少、反应简单易行，更加易于工业化生产。

本发明的发明人发现，在碘化亚铜和无机碱存在下，4-硝基异吲哚啉能够与3-溴-2,6-哌啶二酮反应高收率的得到3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；进一步发现，3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮可以通过AIBX选择性在1位进行氧化，从而容易的得到来那度胺中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。

为了实现上述目的，本发明提供了一种抗肿瘤药物来那度胺中间体的制备方法，其中，该制备方法包括以下步骤：

1)在碘化亚铜和无机碱存在下，4-硝基异吲哚啉与3-溴-2,6-哌啶二酮进行接触反应得到3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；

2)将步骤1)得到的3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮经氧化反应得到来那度胺中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。

优选情况下，在步骤1)中，4-硝基异吲哚啉与3-溴-2,6-哌啶二酮、碘化亚铜、无机碱的摩尔比为1：1～2：0.2～0.6：2～6。

进一步优选情况下，在步骤1)中，4-硝基异吲哚啉与3-溴-2,6-哌啶二酮、碘化亚铜、无机碱的摩尔比为1：1.1～1.3：0.2～0.4：3～5。

进一步优选情况下，所述接触反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；接触反应的温度为50～60℃；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。

在本发明中，氧化反应的氧化剂优选为AIBX(5-三甲铵基邻碘酰苯甲酸内盐)，使用AIBX为氧化剂能够选择性的氧化1-位碳原子成羰基而3-位不发生氧化，进一步优选地，所述氧化剂的摩尔用量为3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的摩尔量的1.5～2倍，反应溶剂为聚乙二醇和水的混合溶液，反应温度为50～70℃。

优选情况下，反应溶剂为体积比为1：5-8的聚乙二醇和水的混合溶液，反应温度为55～65℃。在本发明中使用的聚乙二醇可以为本领域常规使用的聚乙二醇，例如为PEG200-1000，如PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000，优选为PEG600、PEG800。该条件下，更利于氧化反应的进行和选择性的提高。

在本发明中，起始原料4-硝基异吲哚啉、3-溴-2,6-哌啶二酮均可商购或者根据现有技术进行制备得到。例如4-硝基异吲哚啉可以通过异吲哚啉直接硝化得到，而在实践中发现，硝化反应不能使用1,3-位单/双氧代-异吲哚啉进行，这样会更多的得到5-硝基氧代异吲哚啉。因此，本发明的方法先进行硝化然后与卤代物亲核再氧化的反应顺序对于目标化合物的制备和选择性显得尤为重要。

在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。