[发明专利]一种磁场下高产热效率的四氧化三铁纳米颗粒的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于金属氧化物纳米材料制备工艺技术领域，具体来说是一种磁场下高产热效率的无机氧化铁纳米颗粒的制备方法。

背景技术

四氧化三铁是一种重要的金属氧化物，俗称氧化铁黑，黑铁，是一种具有磁性的反尖晶石结构的黑色晶体，又称磁性氧化铁。当四氧化三铁颗粒直径达到纳米级别，其与具有相同组成的体相材料有显著的性能差异，比如巨大的比表面积，量子尺寸效应，能形成磁性流体，易于表面功能化等等，因此纳米四氧化三铁颗粒在生物医学领域得到广泛的应用。

基于磁性纳米颗粒在磁场中的热效应，纳米磁热疗已成为近年来人们针对恶性肿瘤治疗的一种新型的治疗手段。纳米磁热疗是通过植入或介入的方式将磁性纳米颗粒均匀分布于肿瘤组织内，在外部交变磁场下的作用下，产生磁感应产热效应在病灶区域内快速形成高于42℃的高温治疗区，从而选择性地杀死癌细胞。相比传统的热疗方式，磁热疗具有靶向性强，对正常组织损伤小，治疗效率高，治疗时间短，介质一次植入可重复治疗等众多优点，目前，在德国，日本和美国均有临床成功案例。

肿瘤磁热疗中应用的磁性纳米颗粒的磁感应产热能力一般用比吸收率(SAR)来表示，在一定的交变磁场条件下，SAR与颗粒的饱和磁化强度值，颗粒的单分散性，磁溶胶的稳定性以及颗粒的磁滞曲线的面积有直接的关系。纳米磁热介质一般采用生物相容性较高的超顺磁四氧化三铁颗粒，但这类磁性颗粒普遍存在颗粒粒径小，磁化强度值低，无磁滞面积，磁感应产热能力差(SAR低于～1000w/g)的缺点，临床试验中使用浓度极高(～100mg/ml)，会引起一些不良反应。另一方面对于尺寸较大的磁性纳米颗粒，虽具有相对较强的磁饱和强度、很大的磁滞面积，但由于颗粒之间很强的磁偶极相互作用使得磁溶胶体系不稳定，容易发生凝聚和沉淀，也会大大减小磁感应升温能力。因此，如果通过简单有效的合成方法，制备具有优良磁学性能且具有高磁感应产热能力的磁性纳米颗粒是肿瘤磁热治疗中亟待解决的关键问题。

近二十年来，关于四氧化三铁合成方法的研究很多，其中化学方法主要包括水相合成法(共沉淀法，水热法)和有机相合成法(溶胶-凝胶法，反胶束法，微乳液聚合法，热分解法)。其中，水相法合成的纳米颗粒具有较好的水溶性，适于生物医学应用，大部分商用的磁性纳米颗粒都是用该方法合成的，但该方法制备的颗粒普遍存在单分散性较差，形貌不规则，粒径分布宽等缺点，制约了其在肿瘤磁热领域的应用；有机相合成法所制备的颗粒单分散性高，形貌一致，尺寸均一，但颗粒表面往往为油酸、油胺等疏水基团，几乎不溶于水；同时，这类合成方法条件苛刻，可重复性较差，成本较高，产量低，不利于规模化生产，且颗粒尺寸往往小于30nm，饱和磁化强度值较低，磁感应升温性能同样受到很大的限制。

专利200810115106.0报道了一种水溶性纳米四氧化三铁的制备方法，利用丙烯酰胺凝胶原位生成纳米四氧化三铁，通过凝胶聚合网络的降解在颗粒表面形成亲水性的包覆层，提高了纳米颗粒的水溶性和贮存稳定性，但该方法工艺路线复杂，合成的颗粒粒径较小(～10nm)，饱和磁化强度值低，不适用于纳米磁热疗。

专利CN104306970合成了一种葡聚糖包覆的四氧化三铁纳米颗粒，制备方法简单，成本低廉，但颗粒有效直径达到～90nm时，磁饱和强度仅为26emu/g，且通过SEM观察，制备的颗粒团聚严重，必定会严重影响颗粒的磁热升温性能。

专利200310106498.1制备了一种高磁感应生温能力的肿瘤磁热疗用氧化铁磁粉，采用亚铁盐的水溶液与氢氧化钠进行沉淀反应，通过调控亚铁盐浓度得到不用粒径范围的氧化铁磁粉，但该专利结论与绝大部分文献报道的结论明显相悖，且未给出相对具体的磁热升温数据。

专利CN106399226A提供了一种靶向超顺磁纳米探针的制备方法，首先通过两步有机相高温热分解制备粒径在10-20nm的磁性纳米颗粒，再通过复杂的化学合成方法得到双亲性聚合物PMA，然后将溶于氯仿的纳米颗粒及聚合物混合，旋蒸，得到水溶性磁性颗粒，再用EDC/NHS的方法连接靶向抗体，得到最终产物。该方法制备的纳米颗粒粒径均一，稳定性良好，饱和磁化强度值较高，但与大部分的有机热分解方法类似，都需要极其复杂的合成过程，势必带来产量低下，结果不易重复，成本较高等一系列问题，阻碍临床转化应用。