[发明专利]毛蕊异黄酮衍生物在制备治疗ER阴性乳腺癌药物中的应用

说明书

本发明公开了一种毛蕊异黄酮衍生物在制备治疗ER阴性乳腺癌药物中的应用。申请人通过实验发现，该毛蕊异黄酮衍生物能够下调MALAT1和GPR30的表达水平，并能失活ERK1/2、Akt磷酸化水平，抑制ER阴性乳腺癌细胞的增殖；其中MTT实验表明，式(I)所示化合物在15μM时抑制SKBR3、MDA‑MB‑468增殖效果最明显，而相同浓度的毛蕊异黄酮(15μM)对SKBR3、MDA‑MB‑468细胞增殖无明显作用。所述的毛蕊异黄酮衍生物的结构如下述式(I)所示：

技术领域

本发明涉及一种毛蕊异黄酮衍生物在制备治疗ER阴性乳腺癌药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

乳腺癌的发生率在所有成年女性肿瘤中大约占30％。而在美国，乳腺癌是所有妇科肿瘤中第二大致死因素。根据雌激素受体(ER)的表型差异，乳腺癌可以分为两种亚型：ER阳性及ER阴性。在临床上，ER阴性的乳腺癌更加难以治疗。ER属于核受体超家族的成员，分为两种亚型:ERα和ERβ，前期实验表明ERα介导内皮细胞增殖、新生血管生长都是通过经典的基因组和快速的非基因组效应来实现的。而对于ER阴性的乳腺癌，非基因组效应在其生长发育中占有更重要的地位。

G蛋白偶联受体30(G protein-coupled receptor 30，GPR30)是一种7次跨膜G蛋白偶联受体。自2005年提出GPR30作为一种新型雌激素膜受体以来，有关GPR30参与雌激素快速非基因组通路的研究有很多。雌激素可以通过结合GPR30快速激活细胞信号转导通路及下游效应分子，介导雌激素的快速非基因组效应进而影响细胞周期进程或导致细胞功能的变化。GPR30参与信号转导的途径主要有MAPK途径和PI3K/Akt途径。

基因组学研究表明人类绝大多数基因被转录成非编码RNA(non-coding RNAs，ncRNAs)。ncRNAs包括以miRNA为代表的短小RNA和长链非编码RNA。长链非编码RNA(longnon-coding RNAs，lncRNAs)是一类转录本长度在200nt～100kb之间的ncRNAs分子。近年大量研究表明，LncRNAs参与X染色体沉默、基因组印记以及染色质修饰、转录激活、转录干扰、核内运输等多种重要的调控过程。MALAT1被发现具有反式转录调控作用的长链非编码RNA，近年来研究表明MALAT1在原发性与转移性乳腺癌中的表达显著上调，并通过快速非基因组效应对乳腺癌细胞增殖产生影响，而沉默MALAT1表达则能快速通过非基因组效应抑制乳腺癌细胞的侵袭能力。

黄芪为豆科多年生草本植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.Var.mongholicus(Bge)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。据药典记载黄芪味甘，性微温，具有补气升阳、益卫固表、改善心功能、扩张冠状动脉、利尿消肿、托疮生肌、抗菌、抗病毒、抗疲劳、抗衰老、促进造血功能、保护肝脏等功效。

毛蕊异黄酮(calycosin)是从黄芪中提取和分离出来的一种异黄酮类化合物(马晓丰等，蒙古黄芪中黄酮类成分的研究，中草药，第36卷第9期,2005年9月，p1293-1296)，其结构式如下式所示：

已有的研究表明，毛蕊异黄酮具有抗氧化应激、抗病毒和调节细胞凋亡等作用，但其不足之处在于其有效浓度较大，靶点不明确。低浓度毛蕊异黄酮(<16μM)能够促进ER阳性乳腺癌细胞MCF-7增殖；虽然高浓度毛蕊异黄酮(>20μM)能够抑制ER阳性乳腺癌细胞MCF-7及T47D增殖，但是其对ER阴性乳腺癌细胞的增殖无影响(周黎明、陈健，不同浓度的毛蕊异黄酮对ER阳性乳腺癌细胞的作用及其机制研究，中国药理学会第十一届全国化疗药理学术研讨会论文集，2012年7月1日，p322-323)。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的毛蕊异黄酮衍生物在制备治疗ER阴性乳腺癌药物中的应用。