[发明专利]羟烷基烷基纤维素、其生产方法和固体制剂

说明书

提供一种表现出良好流动性和高压缩性的羟烷基烷基纤维素。更具体地，提供一种羟烷基烷基纤维素，通过干式激光衍射确定其基于体积的平均粒径为50～100μm，基于动态图像分析将其所有颗粒分成细颗粒、球形颗粒和纤维颗粒，由长纤维颗粒和短纤维颗粒组成的纤维颗粒相对于所有颗粒的体积分数为45～70％，并且细颗粒相对于所有颗粒的体积分数小于2.0％；包含该羟烷基烷基纤维素的固体制剂；以及其它。

技术领域

本发明涉及一种羟烷基烷基纤维素、用于生产该羟烷基烷基纤维素的方法以及包含该羟烷基烷基纤维素的固体制剂。

背景技术

缓释制剂使得能够将溶解在血液中的活性成分的浓度控制在一定水平以下或者减少给药次数，因此是有用的。缓释制剂大致分为单一单元类型和多单元类型。单一单元类型制剂逐渐释放活性成分以展现缓释特性，同时在胃肠道中保持其剂型。单一单元类型制剂的实例包括基质类型制剂，它是通过将含有水溶性聚合物或蜡的混合物压片而生产的。多单元类型制剂是在给药时立即崩解以排出颗粒的片剂或胶囊，其中颗粒是通过用聚合物膜包衣药物而生产出的并展现缓释特性。

基质类型缓释制剂是通过简单的方法生产的，其溶出度容易被控制。因此，基质类型缓释制剂是最常用的缓释制剂之一。当基质类型缓释制剂为例如凝胶基质类型时，使用羟丙基甲基纤维素(以下也称为“HPMC”)，其为水溶性聚合物。

生产包含HPMC的基质类型缓释制剂的方法的实例包括将药物和HPMC的混合物直接压片的干式直接压片法，以及将药物、HPMC和添加剂的混合物与合适的溶剂一起制粒，将所得颗粒干燥，然后进行压片的湿式制粒压片法。干式直接压片法的实例可以包括当药物或HPMC不具有足够的流动性时，将经辊压缩(干式制粒)后的混合物粉碎然后进行压片的干式制粒压片法。湿式制粒压片法的实例包括使用搅拌制粒机的湿式制粒压片法和使用流化床制粒机的湿式制粒压片法。

干式直接压片法是一种简单的生产方法，因此常用作生产含有HPMC的基质类型制剂的方法。然而，干式直接压片法在制剂中需要高含量的HPMC。因此，当使用具有低压缩性的HPMC时，所得到的片剂的强度不足，并且可能破碎或破裂，或者在压片过程中可能发生诸如顶裂(capping)的压片故障。

具有高压缩性的添加剂的实例包括结晶纤维素(JP 06-316535A)、低取代羟丙基纤维素(JP 2010-254756A)和用于压片的羟烷基烷基纤维素(JP 2015-166453A)。缓释制剂含有的羟烷基烷基纤维素的例子是平均粒径为150～800μm的纤维素衍生物(JP 2010-523688，其是WO2008/127794A的日本国家阶段公报)和具有特别粒形的多糖衍生物(JP2014-510137A)。

发明内容

然而，JP 06-316535A中公开的结晶纤维素和JP 2010-254756A中公开的低取代羟丙基纤维素是非水溶性聚合物，因此由于其表面不溶出而不能形成凝胶基质。因此，它们都不能用作用于生产缓释制剂的添加剂。已知这些添加剂具有高压缩性，但也已知具有崩解性，因此它们不适用于缓释制剂所含的粘合剂。另外，JP 2015-166453A中公开的压片用的羟烷基烷基纤维素具有特别的比表面积，并且显示出高压缩性。然而，平均粒径为50μm以上的羟烷基烷基纤维素需要具有在生产缓释制剂过程中混合性或流动性较高的进一步改进。

JP 2010-523688T中公开的纤维素衍生物具有优异的流动性，但是其为粒径为150～800μm的粗颗粒形式，因此压缩性不足。另一方面，JP 2014-510137A中的纤维颗粒的体积分数为1～40体积％，因此压缩性相对较差。

本发明的目的是提供一种展现良好流动性和高压缩性的羟烷基烷基纤维素。

作为用于实现该目的的深入研究的结果，本发明人已经发现一种羟烷基烷基纤维素，通过干式激光衍射确定其基于体积的平均粒径为50～100μm，纤维颗粒的体积分数为45～70％，纤维颗粒是长纤维颗粒和短纤维颗粒的总和，并且细颗粒的体积分数小于2.0％，展现出良好的流动性和高压缩性，并且完成了本发明。