[发明专利]高纯度托伐普坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种高纯度托伐普坦的制备方法。

背景技术

托伐普坦（Tolvaptan）的化学名称为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，它是由日本大冢制药（Otsuka Pharmaceutical Co.）研制开发，2009年被美国FDA批准上市，商品名Samsca®，用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。

托伐普坦的结构式如式Ⅰ所示：

。

Ⅰ

目前，托伐普坦的主流合成路线是经过一系列反应得到如式Ⅱ所示的化合物，再将该化合物的5-位酮羰基还原为5-位羟基，从而得到托伐普坦（参见文献1～文献6）。

Ⅱ

对于上述还原反应，文献1～文献6均是采用硼氢化钠等作为还原剂，并以甲醇等作为反应溶剂。

大量实验证明：采用硼氢化钠还原式Ⅱ的化合物会导致7-位的氯原子脱落，从而生成如式Ⅳ所示的脱氯杂质。而大量实验证明：该脱氯杂质难以采用重结晶方式去除，从而影响托伐普坦的纯度。

Ⅳ

对于该脱氯杂质的控制：文献2提出采用等于或小于式Ⅱ化合物的摩尔数量的氢化试剂，能够有效抑制脱氯反应的发生；而文献4则提出以甲醇水溶液作为反应溶剂，能够有效降低脱氯杂质Ⅳ的生成，从而无需控制硼氢化钠与式Ⅱ化合物的摩尔比。然而这两篇文献提出的方法并不能完全抑制脱氯反应的发生，仍有0.1%左右的脱氯杂质残留在最终产物中，从而不能得到高纯度（≥99.95%）的托伐普坦。

文献1：“7-Chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]

-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine(OPC-41061)：A Potent，Orally Active Nonpeptide Arginine Vasopressin V₂ Receptor Antagonist”，Kazumi Kondo等，《Bioorganic & Medicinal Chemistry》，第7卷，第1743-1754页，1999年。

文献2：中国专利文献CN101273017A，公开日：2008年9月24日。

文献3：中国专利文献CN102060769A，公开日：2011年5月18日。

文献4：美国专利文献US2015112059A1，公开日：2015年4月23日。

文献5：中国专利文献CN105315169A，公开日：2016年2月10日。

文献6：中国专利文献CN106883175A，公开日：2017年6月23日。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦的制备方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种高纯度托伐普坦的制备方法，它是用二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠还原式Ⅱ的化合物，得到纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦。

式Ⅱ的化合物的化学名称为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。

上述二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠与式Ⅱ的化合物的摩尔比为0.5∶1～1∶1。

上述还原反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。

为了获得更高的收率，所述有机溶剂优选为四氢呋喃或者甲基四氢呋喃。

上述还原反应温度为-50～150℃，优选为-5～30℃。

上述二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠优选采用其甲苯溶液。

本发明具有的积极效果：（1）本发明经过大量实验最终发现，采用二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠作为式Ⅱ的化合物还原制备托伐普坦的还原剂，能够极其有效地抑制脱氯杂质Ⅳ的产生，最终能够得到纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦。（2）本发明还令人惊讶地发现，在上述还原反应中，采用四氢呋喃或者甲基四氢呋喃作为反应溶剂能够获得90%以上的高收率。

具体实施方式

（实施例1）