[发明专利]硝酸芬替康唑的精制工艺、检测标准及其应用

权利要求书

1.硝酸芬替康唑的精制工艺，其包括如下步骤：步骤1）中间体I：4-苯巯基苯甲醛的合成；步骤2）中间体Ⅱ: 4-苯巯基苯甲醇的合成；步骤3）中间体Ⅲ: 4-苯巯基氯苄的合成；步骤4）硝酸芬替康唑粗品的合成；步骤5）硝酸芬替康唑的精制。

2.根据权利要求1所述的精制工艺，其特征在于，所述步骤1）中间体I：4-苯巯基苯甲醛的合成，包括如下步骤：室温下，将对溴苯甲醛592g、苯硫酚360g、碳酸钾480g、CuI16g及DMF 2000ml投入到5000mL反应瓶中，搅拌升温至124～128℃，反应约6小时，薄层检测（正己烷：乙酸乙酯＝10：1，体积比）至反应终点，降至90℃过滤，减压浓缩至干，回收DMF，得粘稠状残留物，加入二氯甲烷2400ml，水洗三次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，回收二氯甲烷，剩余物用混合溶液（己烷：乙酸乙酯＝1：1，体积比）240ml溶解，冷冻析晶，过滤，滤饼常压25℃下干燥，得白色结晶性粉末。

3.根据权利要求2所述的精制工艺，其特征在于，所述中间体Ⅱ: 4-苯巯基苯甲醇的合成，包括如下步骤：

室温下，将4-苯巯基苯甲醛527g、甲醇2965ml投入到5000mL反应瓶中，分三批加入硼氢化钠29.65g，搅拌升温至48℃，反应约1小时，薄层检测（正己烷：乙酸乙酯＝10：1）至反应终点，滴加盐酸调节pH＝6，减压浓缩至干，回收甲醇，得粘稠状残留物，加入二氯甲烷2200ml，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，回收二氯甲烷，得淡黄色结晶性粉末。

4.根据权利要求3所述的精制工艺，其特征在于，所述中间体Ⅲ: 4-苯巯基氯苄的合成，包括如下步骤：

室温下将4-苯巯基苯甲醇518.0g、吡啶147ml及二氯甲烷2444ml，投入到5000mL反应瓶中，冰水冷却控温20～24℃滴加氯化亚砜，室温搅拌2小时，薄层检测（正己烷：乙酸乙酯＝10：1，体积比）至反应终点；水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压（压力1720Pa，温度）浓缩至干，回收二氯甲烷，得棕红色油状物。

5.根据权利要求4所述的精制工艺，其特征在于，所述硝酸芬替康唑粗品的合成，包括如下步骤：

室温下，将氢氧化钠710g、1-(2,4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇511.2g、水1136ml、甲苯5680ml及四丁基溴化铵56.8g，投入到10L反应瓶中,搅拌升温至58℃，滴加4-苯巯基氯苄的甲苯溶液，1.5小时滴加完毕；60℃下反应12小时，分层，弃去水层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗3次，水洗2次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，回收甲苯，得油状物1250.5g，加入混合溶液（乙酸乙酯：甲苯＝1：1，体积比）5680ml，再加入20%的硝酸乙酸乙酯溶液1136ml，25℃下搅拌3小时，过滤，水洗，收集滤饼，常压40℃下干燥，得淡黄色固体。

6.根据权利要求5所述的精制工艺，其特征在于，所述硝酸芬替康唑的精制，包括如下步骤：

向5000ml反应瓶中投入无水乙醇2800ml、水340ml与硝酸芬替康唑粗品738g，升温至60℃使全溶，自然冷却到25℃析晶12小时，过滤，滤饼用少许乙酸乙酯洗涤，常压45℃下干燥，得白色固体。

7.按照权利要求6制备的产品在治疗真菌感染中的用途。