[发明专利]新型五取代2,3-二氢吡咯衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种五取代2,3‑二氢吡咯的合成方法，具体是：以简单易得的胺，醛与α‑酮酰胺为原料，乙醇为溶剂，冰乙酸做催化剂，60～80度条件下，反应得到顺式的二氢吡咯类化合物。该方法具有操作简便，试剂便宜易得，原子经济性好，反应立体选择性高，底物适用性广等优点。此外，首次对该类化合物的α‑葡萄糖苷酶的抑制活性进行评价，结果表明该类化合物能很好的抑制α‑葡萄糖苷酶，且均好于阿卡波糖。本发明在治疗糖尿病药物的开发与应用方面具有广阔的前景。

技术领域

本发明属于新化合物制备方法及药物应用领域，涉及2,3-二氢吡咯类化合物的制备方法和应用，包括在抗糖尿病药物中的应用。

技术背景

二氢吡咯是许多天然存在的生物碱和生物活性物质中的结构基团,具有广泛的生物活性，比如古豆碱，尼古丁，托品和可卡因等。据报道，2,3-二氢吡咯是合成各种天然产物和其他复合分子的重要前体。例如来自礼来的五羟色胺再摄取抑制剂，来自诺华的Vildagliptin，来自BMS的Saxagliptin，Pirprofen等。因此，开发有效的构建二氢吡咯骨架的方法是非常重要的。

在许多已上市的药物分子中也不难发现二氢吡咯及其衍生物的结构。例如，辉瑞公司生产的降血脂药物阿托伐他汀钙，其基本骨架就是吡咯，商品名为立普妥，连续多年为世界头号畅销药品。还有英国Biolitec Pharma公司研发的光动力学疗法(PDT)第二代光敏剂替莫泊芬，其基本骨架为二氢吡咯，临床用于不适宜放射治疗、手术治疗和系统化疗的头部、颈部晚期鳞状上皮癌。

二氢吡咯通常采用还原吡咯的方法得到。但此方法对反应条件要求苛刻，不能广泛应用。在过去的十几年中，尽管已经开发了许多新的2,3-二氢吡咯的合成方法，但是大多数已知的合成方法需要在过渡金属或重金属的催化下进行，容易对环境造成污染。例如Hanbing Liang课题组，实现了钯催化的丙烯酰胺的金属-烯/Suzuki偶联反应，构建了多官能化的2,3-二氢吡咯衍生物。Masahiro Yoshida课题组报道了用β-烯胺羰基化合物与1,4-二乙酰氧基丁-2-烯在金属钯的催化作用下，通过金属加成，环化消除等过程形成2-乙烯基-2,3-二氢吡咯。

发明内容

本发明的目的是提供一种五取代2,3-二氢吡咯的合成方法，本方法是以胺，醛与α-酮酰胺为原料，乙醇为溶剂，冰乙酸为催化剂，在60～80度下，反应生成2,3-二氢吡咯类化合物。本方法具有操作简便，反应选择性高，原子经济性好，底物适用性广等显著优点。此外，首次对该类化合物的α-葡萄糖苷酶的抑制活性进行评价，结果表明该类化合物能很好的抑制α-葡萄糖苷酶，且均好于阿卡波糖。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一类五取代2,3-二氢吡咯类化合物的结构，结构通式如下：

其中，R¹为取代的氢、芳基或烷基，R²为取代的芳基，R³为取代的芳基。

二氢吡咯类化合物是通过以下合成路线得到的：

该反应所用的溶剂为乙醇。反应温度为60～80度，反应时长为6～12小时。

已合成的2,3-二氢吡咯类化合物的命名与结构如下表所示：

表1一类2,3-二氢吡咯类化合物

本发明的优点和积极效果：

1、本发明采用价廉易得的胺，醛与α-酮酰胺为原料，所发明的反应方法具有高度立体选择性，底物适用性广，原子经济性好等显著优点。