[发明专利]一种噻洛芬酸的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物制备领域，特别涉及一种噻洛芬酸的合成工艺。

背景技术

噻洛芬酸(tiaprofenic acid)，化学名为5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸，是由法国Sanofi-Aventis公司研发的非甾体消炎镇痛药，现已在多国上市。本品较双氯芬酸、吲哚美辛能更有效地抑制前列腺素的合成，镇痛消炎作用优于布洛芬，不良反应少。临床主治急性风湿性关节炎、关节僵硬、运动器官炎症或非炎症性疼痛、术后疼痛以及扭伤和其它软组织病变等。

目前噻洛芬酸的合成路线，归纳起来主要有四条：

(1)公开号为CN101177423A的中国专利文献公开了一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，以噻吩为原料，先与苯甲酰氯进行酰化反应生成苯甲酰酮，再在三价锰的催化下，甲基丙二酸二乙酯发生单电子氧化反应，生成相应的自由基，然后自由基与噻吩环发生自由基取代反应将多羰基官能团引入环上，生成相应的取代物，得到的取代产物水解、脱羧得到目标产物噻洛芬酸。但该路线使用三价锰作为催化剂在空气中搁置时间长容易变质，催化效果不佳，第二步反应很不完全，且催化剂用量大，路线总产率低于10％。反应式如下所示：

(2)科技文献《噻洛芬酸的合成》(郑庚修,嵇耀武,黄志新，[J]中国医药杂志,1991,22(3):97-97)公开了一种噻洛芬酸的合成方法，用噻吩为原料，先与乙酸酐反应生成乙酰噻吩，再运用乙酰噻吩的Darzens反应得到重排产物α-甲基2-噻吩乙酸，Friedel-Crafts酰基化得到目标产物。该方法第四步氧化反应产率很低，且总产率低于10％，反应成本高不适合于工业化生产。得到的产物中由于存在苯甲酸杂质难以纯化。反应式如下所示：

(3)科技文献《噻洛芬酸的合成》(孙敏,蔡进,周文等，[J]中国医药工业杂志,2006,37(12):796-797)公开了一种噻洛芬酸的合成方法，用噻吩为原料，与丙酸酐反应得到2-丙酰基噻吩，此步产率为90％以上，但关键步骤第二步采用碘和原甲酸三乙酯为原料，在催化剂氧化亚铜作用下得到重排产物α-甲基-2-噻吩乙酸乙酯，水解得到相应的酸，最后与苯甲酰氯付克酰基化反应得到目标产物。该方法第二步使用氧化亚铜作为催化剂催化效率很低，且使用大量的碘反应仍不完全。另外，反应得到的产物中由于存在苯甲酸难以除尽，影响产品质量，该路线总收率低于30％，工业化生产具有相当困难。具体合成路线如下：

(4)科学文献Journal of Chemical Research,37(7),2013，406-408公开了一种噻洛芬酸的合成方法，以噻吩为起始原料，经酰化，溴代，羰基保护，重排，水解，最后经付克酰化制得。该方案合成路线长，试剂较贵，成本较高。具体合成路线如下：

综上所述，根据文献方法制备噻洛芬酸存在以下缺陷：反应产率低，或对环境污染大，或反应条件苛刻，或反应成本高等，故均无法用于工业化生产。

发明内容

本发明针对反应产率低，或对环境污染大，或反应条件苛刻，或反应成本高等问题，提出了一种噻洛芬酸的合成工艺。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种噻洛芬酸的合成工艺，其创新点在于：以2-甲基噻吩为起始原料，经溴代，与三甲基硅氰反应合成2-噻吩乙腈，然后与碳酸二甲酯反应甲基化，氰基水解，最后与苯甲酰氯付克酰基化反应制备噻洛芬酸；具体包括如下步骤：

(1)2-溴甲基噻吩(I)的制备：以2-甲基噻吩与NBS为原料，在氯仿中，以BPO为引发剂引发2-甲基噻吩自由基溴代反应制备2-溴甲基噻吩(I)；具体反应如下：

(2)噻吩-2-乙腈(II)的制备：以2-溴甲基噻吩与三甲基硅氰为原料，在极性溶剂中，在碱性条件下反应制备噻吩-2-乙腈(II)；具体反应如下：

(3)2-噻吩基丙腈(III)的制备：以噻吩-2-乙腈与碳酸二甲酯为原料，以碱和相转移催化剂催化制备2-噻吩基丙腈(III)；具体反应如下：

(4)2-噻吩基丙酸(IV)的制备：2-噻吩基丙腈以冰醋酸为溶剂，在稀硫酸条件下水解制备2-噻吩基丙酸(IV)；具体反应如下：

(5)噻洛芬酸(V)的制备：以2-噻吩基丙酸与苯甲酰氯为原料，在溶剂和路易斯酸催化下经付克酰基化反应制备噻洛芬酸(V)；具体反应如下：