[发明专利]一种氘代的氮唑醇类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了如式(I)所示的氘代氮唑醇类化合物及其可药用盐和前药的制备方法和用途。本发明所述的氘代氮唑醇类化合物具有较好的抗真菌活性同时具有较好的代谢稳定性，可用于制备抗真菌药物。

技术领域

本发明涉及抗真菌药物合成，具体涉及一种氘代氮唑醇类化合物及其前药和药学上可接受的盐的制备方法和其在治疗或预防真菌感染方面的应用。

背景技术

深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因，但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。VT-1161、VT-1129和VT-1598是由美国VIAMET公司开发的抗真菌药物，目前处于临床前研究阶段，其结构如下所示：

该类化合物主要作用于真菌细胞的CYP51靶点，与以往的三氮唑类抗真菌药物相比具有抗菌谱更广，毒性低，安全性高及选择性好等优点，但是VT-1161、VT-1129和VT-1598在药效和药代动力学性质方面仍有很大的改进空间。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中药效与药代动力学的不足，提供一种氘代氮唑醇类化合物或其可药用盐。

本发明的第二个目的，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的氘代氮唑醇类化合物或其可药用盐。

本发明的第三个目的，提供所述的氘代氮唑醇类化合物或其可药用盐的制备方法。

本发明的第四个目的，本发明提供了如第二方面所述的药物组合物在制备抗真菌感染药物方面的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种氘代氮唑醇类化合物或其可药用盐，化学结构如式(I)所示：

其中：

R1-R12为氢原子或氘原子；

R13分别选自C1～C6烷基、卤素取代烷基、苯基、吡啶基、C1～6烷基取代的苯基或吡啶基、卤素取代的C1～6烷基取代的苯基或吡啶基、卤素取代的苯基或吡啶基、硝基取代的苯基或吡啶基、氰基取代苯基或吡啶基、三氟甲基取代的苯基或吡啶基；

R14和R15分别选自氘原子、氢原子或、卤素；

R16为氢原子或磷酸基；

X代表N或CH；

Y代表或无取代；

Z代表O或S。

优选地，氘在氘取代位置的氘同位素含量大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。

更优选地，所述的氘代氮唑醇类化合物选自式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示化合物：

其中，R1-R12分别选自氢原子或氘原子；

R13选自甲苯、氰基取代苯基、三氟甲基取代苯基、二氟甲基取代苯基、三氟甲氧基取代苯基、卤素取代苯基、氰基取代吡啶，Z为氧原子或硫原子；

其中，R7-R10分别选自氢原子或氘原子，R17为三氟甲基或三氟甲氧基。

上述的化合物中所述的R13基团中的苯基或吡啶基为氘代苯基或氘代吡啶。

所述的化合物包含R型异构体或S型异构体，所述的R型异构体为：