[发明专利]伊曲茶碱在制备用于肿瘤治疗的药物中的用途

说明书

本发明公开一种小分子化合物伊曲茶碱(Istradefylline，C₂₀H₂₄N₄O₄)在治疗肿瘤中的应用。伊曲茶碱是腺苷受体A2A的抑制剂，通过抑制腺苷受体A2A的激活，抑制胶质母细胞瘤细胞MMP‑9(Matrix metallopeptidase 9)和YKL‑40(Human cartilage glycoprotein 39)的表达和分泌，从而抑制肿瘤细胞的侵袭。伊曲茶碱可应用于特别是胶质母细胞瘤等实体瘤的治疗。

技术领域

本发明涉及伊曲茶碱(Istradefylline，C₂₀H₂₄N₄O₄)的用途，属于医药领域。

背景技术

伊曲茶碱的化学名称为8-[(E)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1，3-二乙基-7-甲基嘌呤-2，6-二酮，分子式为C₂₀H₂₄N₄O₄。腺苷受体A2A抑制剂伊曲茶碱(Istradefylline)，作为治疗帕金森病的上市小分子药物，其毒副作用较小。虽然现有技术已经表明肿瘤与腺苷受体A2A的表达存在一定联系，但目前尚未存在伊曲茶碱可抑制肿瘤，特别是胶质母细胞瘤的记载。

发明内容

本发明人发现腺苷受体A2A在部分胶质母细胞瘤患者中高表达，可能与胶质母细胞瘤的高侵袭性相关。进一步分析后发现，腺苷受体A2A在其他29种肿瘤中同样表达水平较高。通过深入研究后进一步发现了小分子化合物伊曲茶碱在抑制肿瘤细胞瘤侵袭中的机理。基于此，发明人推测腺苷受体A2A抑制剂可能抑制或阻抑肿瘤的发生或发展。为此，发明人通过实验及生物信息学的方法证明了上述推测，并基于至少上述部分发现完成了本发明。具体地，本发明包括以下内容：

本发明的一方面，提供伊曲茶碱在制备用于抑制YKL-40和/或MMP-9的表达的药物中的用途。

在某些实施方案中，通过抑制腺苷受体A2A，从而抑制腺苷引起的下游信号通路来抑制YKL-40和/或MMP-9的表达。

在某些实施方案中，通过抑制YKL-40和/或MMP-9的表达进一步抑制肿瘤细胞的侵袭。

本发明的另一方面，提供伊曲茶碱在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。

在某些实施方案中，所述治疗包括抑制腺苷受体A2A，从而抑制腺苷引起的下游信号通路，并进一步抑制YKL-40和/或MMP-9的表达。

在某些实施方案中，所述肿瘤选自临床肿瘤患者，包括脑胶质瘤、胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、子宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌和皮肤癌等实体瘤(建议写明具体的肿瘤类型，包括潜在的肿瘤类型)。

在某些实施方案中，所述药物选自口服制剂或注射剂。

在某些实施方案中，所述口服制剂选自片剂、缓控释片剂、胶囊剂和颗粒剂。优选地，所述注射剂为溶液或混悬液。

附图说明

图1表示35例胶质母细胞瘤患者腺苷受体A2A转录水平，其中32例患者发生显著上调。

图2表示腺苷受体A2A在TCGA数据库中所有肿瘤患者中的表达水平。

图3表示不同浓度的腺苷(ADO)促进U87肿瘤细胞侵袭，Bar：100μm。

图4表示25μM ADO有显著促进U87肿瘤细胞侵袭的效应，**P＜0.01，***P＜0.001。

图5表示腺苷类似物NECA显著的促进U87肿瘤细胞的侵袭，*P＜0.05。