[发明专利]Drp1作为药物靶标在筛选制备治疗乳腺癌的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及技术领域，具体是涉及Drp1作为药物靶标在筛选制备治疗乳腺癌的药物中的应用。

背景技术

线粒体是细胞的重要“能量工厂”，在肿瘤的发生，发展等起着重要作用。线粒体功能正常对于肿瘤细胞能量产生和细胞生存必不可少。线粒体通过调控肿瘤细胞的能量代谢和凋亡等活性来控制肿瘤细胞的生长。线粒体功能的不正常能够影响乳腺癌细胞的生长和代谢。线粒体融合和分裂在线粒体功能中起着必要的调节作用。而且，线粒体的融合和分裂过程在肿瘤发生，发展中也有着重要的作用。近年的研究发现，线粒体形态是动态变化的，在不断的分裂和融合中达到动态平衡。在人源细胞中，调节线粒体融合的蛋白有Mfn1(mitofusin 1)和Mfn2(mitofusin 2)及Opa1(optic atrophy protein 1)等；调节线粒体分裂的蛋白主要有Drp1(dynamin-related protein1),Fis1(mitochondrial fission 1)等。线粒体通过分裂和融合调节它在胞内亚细胞的定位，影响线粒体间以及线粒体内、外DNA和蛋白的交换，修复损伤的线粒体和突变的线粒体DNA以及改变线粒体形状和数量等，从而使线粒体处于适合细胞对其功能要求的状态，其中，线粒体分裂蛋白Drp1是调控线粒体分裂和融合的关键蛋白之一。

Drp1蛋白是dynamins GTPase超家族中的一员，像其他家族成员一样，Drp1也拥有GTPase，middle和GTPase effector活性区。GTPase活性区主要是和GTP结合并水解GTP。Middle和GTPase effector活性区项目组主要是和dynamin家族蛋白聚集并且调控GTPase有关(图1)。Drp1蛋白主要分布在细胞胞浆，少部分分布在线粒体上。当其发挥功能时，Drp1从胞浆转移到线粒体上调控线粒体的分裂。

研究显示，Drp1能通过转录后的修饰来调控其介导的线粒体分裂-融合的能力。最近Molecular cell两篇文章显示Drp1的磷酸化修饰促进线粒体的分裂和肿瘤细胞的生长，直接给出了证据显示Drp1介导的线粒体分裂能够调控肿瘤的生长。同时，也有Oncogene研究表明，乳腺癌细胞的转移受到Drp1介导的线粒体动态变化的调控。转移性强的较低转移性乳腺癌细胞中线粒体分裂蛋白Drp1的表达上调并且Drp1明显有更强的磷酸化修饰。转移性强的乳腺癌细胞线粒体呈现显著的分裂特征，且线粒体更易分布到与乳腺癌细胞转移密切相关的细胞伪足区域，对伪足的运动提供了所需要的能量(ATP)，因而促进乳腺癌细胞的转移。干扰Drp1的表达明显抑制了乳腺癌细胞的转移。我们使用同样的细胞也显示Drp1在转移性强的乳腺癌细胞中表达量高，并且表达量和乳腺癌细胞的转移成正比。干扰Drp1的表达明显抑制了乳腺癌细胞的转移和侵袭能力。但是Drp1调控乳腺癌转移的上游机制仍不清楚，需要寻找新的调控蛋白。