[发明专利]一种马拉韦罗的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度马拉韦罗的制备方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术

HIV是一种较难治疗的药物，给患者的生活和工作带来了极大的干扰。HIV的生物学周期可简单分为：入侵宿主细胞，在其内部复制，杀死宿主细胞并释放出后代病毒。HIV需要首先识别并结合宿主细胞表面的受体(分子)才能入侵宿主细胞，研究发现CD4是HIV主要识别的细胞表面受体(分子)，后续研究又发现仅有CD4分子并不能介导HIV-1的侵入，同时还需要一种或几种辅助受体。之后证实，趋化因子受体CXCR4和CCR5是HIV-1感染的辅助受体(coreceptor)，以CCR5为靶点的HIV-1受体拮抗剂越来越受关注，马拉韦罗就是针对这一靶点的药物。

马拉韦罗，又名马拉维若，英文名称Maraviroc。化学式见式1。批准的适应症是：联合其他抗反转录病毒的药物用以治疗曾接受过治疗的成人R5型HIV一1感染者。2007年8月FDA批准上市。市售规格为150mg。原研是美国辉瑞公司。

式1

由于马拉韦罗结构复杂，制备步骤长，导致不同工艺制备的马拉韦罗产品中杂质种类与数量有着很大的差别，即使是同一个合成工艺，不同的班次所获得的产品中有关物质不一致，由于结构复杂，一般的精制方法很难有效去掉有关物质。现有技术没有马拉韦罗精制的文献公开，导致市售马拉韦罗原料药价格极高。原料药中存在的杂质一会影响主药的疗效，二会给患者造成一定程度的不良反应。因此，提供研究一种适合工业化生产的马拉韦罗精制工艺，提供质优价廉的原料药，是马拉韦罗合成技术人员的主要任务。

发明内容

技术方案

发明目的：提供一种马拉韦罗的精制方法，为制剂提供质优的马拉韦罗原料药。

本发明的技术方案是：一种马拉韦罗的精制方法，按以下步骤制备。

第一步 将马拉韦罗粗品溶解于20-40%的乙醇溶液中，马拉韦罗浓度为6-16%（质量体积百分比），在20-35℃搅拌溶解，目视无固体后，继续搅拌40-60分钟；

第二步 用乙酸或氨水调节溶液pH为6.8-7.6，过滤，脱色，加入溶剂总量2.5-3%的丙酮，拌均匀；

第三步 向第三步溶液中，搅拌下，流加溶液总体积1.5-2.5倍的30%乙醇溶液，流加速率为1.5-3ml/min，继续用乙酸或氨水调节溶液pH为6.8-7.6；

第四步 第三步滤液降温至-8至3℃，保温搅拌3-5小时，过滤，用30%乙醇洗涤，得高纯度马拉韦罗。

本发明优选的技术方案是：第一步乙醇溶剂的浓度为25-35%。

本发明优选的技术方案是：第一步乙马拉韦罗浓度为9-14%（质量体积百分比）。

本发明优选的技术方案是：第三步流加30%乙醇溶液的量为溶液总体积1.8-2.3倍。

本发明优选的技术方案是：第四步中溶液降温至-5-0℃。

本发明优选的技术方案是：第二步、第三步用乙酸或氨水调节溶液pH为7.0-7.5.

有益效果：本发明获得了高纯度的马拉韦罗，有效降低了有关物质的含量，本发明所述精制方法安全环保，溶剂可以循环利用，无三废排放。

本发明以下实施例用马拉韦罗粗品，HPLC检测纯度为65.32%，有关物质0.89%

实施例1、称取60g马拉韦罗粗品，加入1000ml20%的乙醇溶液中，20℃搅拌溶解，目视无固体后，继续搅拌40分钟； 用乙酸和氨水调节溶液pH为6.8，过滤，脱色，加入25ml丙酮，搅拌，流加1536ml30%乙醇溶液，流加速率为1.5-3ml/min，继续用乙酸或氨水调节溶液pH为6.8，降温至-8℃，保温搅拌3小时，过滤，用30%乙醇洗涤滤饼，40℃真空干燥，得马拉韦罗，收率91.08%，HPLC检测纯度为99.55%。

实施例2、称取160g马拉韦罗粗品，加入1000ml40%的乙醇溶液中，20℃搅拌溶解，目视无固体后，继续搅拌60分钟； 用乙酸和氨水调节溶液pH为7.6，过滤，脱色，加入48ml丙酮，搅拌，流加2610ml30%乙醇溶液，流加速率为1.5-3ml/min，继续用乙酸或氨水调节溶液pH为7.6，降温至3℃，保温搅拌3小时，过滤，用30%乙醇洗涤滤饼，40℃真空干燥，得马拉韦罗，收率90.68%，HPLC检测纯度为99.86%。