[发明专利]香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法

说明书

本发明公开了一类香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法。该衍生物的合成方法包括以下步骤：1)以浓硫酸为催化剂取间苯二酚和乙酰乙酸乙酯置于第一有机溶剂中反应，得到中间体2；2)取中间体2和二溴烷烃置于第二有机溶剂中，在pH≥8的条件下反应，得到中间体3；3)取中间体3、二硫化碳和仲胺置于第三有机溶剂中，在pH≥8的条件下反应，得到相应的目标化合物粗品。本发明所述合成方法简单易操作，产率高，质量稳定；合成得到的香豆素‑二硫代氨基甲酸酯衍生物具有较好的抑制乙酰胆碱酯酶活性，为研制新的治疗AD药物提供了先导化合物。

技术领域

本发明涉及涉及医药技术领域，具体涉及香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)，又称老年性痴呆，是一种在老年人中常见的神经退行性疾病。随着老龄化社会的到来，老年痴呆问题越来越严峻。目前治疗AD的药物主要依赖乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂(多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(美金刚)。虽然这些药物能缓解AD症状，但不能从根本上改善疾病状态或终止疾病的进程。

阿尔茨海默病具有复杂的致病机制。尽管阿尔茨海默病的发病机制不完全清楚，但已经确定多种相互作用的因素与该病的发生和发展相关。例如乙酰胆碱(ACh)功能下降、淀粉样蛋白(Aβ)沉淀、金属离子和氧化应激等一些因素在AD的发病过程中扮演了重要的角色。因此，AD被认为是多种因素导致的疾病。目前以胆碱能损伤假说和Aβ-异常沉积学说的影响力最大。在AD病理过程中，发现基底前脑区的胆碱能神经元丢失、乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱酯酶活性下降，引起乙酰胆碱的运输、合成、释放、摄取的减少，最终导致学习和记忆力衰退，这被认为是阿尔茨海默病的重要病因，这一假说已经被尸检证实。此外，β-淀粉样蛋白(为39-43个氨基酸)是通过β-分泌酶和γ-分泌酶裂解淀粉样前体蛋白(APP)产生。在患者的大脑中发现了两种常见的β-淀粉样蛋白，它们分别是Aβ_1-40和Aβ_1-42。其中Aβ_1-42是老年斑的主要组成部分，它比Aβ_1-40的毒性更大。β-淀粉样蛋白聚集主要是通过Aβ间的疏水力相互作用，Aβ通过疏水键和氢键的相互作用，不断形成β-淀粉样蛋白的低聚物，最后形成纤维状聚合物。最近研究表明，低分子量的Aβ低聚物可能与阿尔茨海默病的致病机制相关性最大。此外，患者大脑中存在过量的金属离子(如Cu,Zn,Fe),金属离子与Aβ相互作用促进其聚集、增加ROS的产生，这些能够导致氧化应激、神经细胞死亡和认知障碍。

越来越多的数据表明，阿尔茨海默病的发病机制是一种潜在的相互联系的复杂性网络，包括生理学的、生物化学的、化学介质等同时参与的通路。科学家们根据这些数据，提出了多种因素的AD致病假说，Melchiorre课题组根据这种假说提出作用于多个靶点药物分子的设计概念(MTDLs)。因此，寻找同时作用于多个靶标的单一药物分子成为治疗阿尔茨海默病的新趋势。

香豆素类化合物广泛分布于自然界中，是中药中一种重要的活性成分，具有抗菌，抗病毒、抗炎、神经保护，抗癌等多种生物活性，有着良好的开发前景。但目前尚未发现有香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法以及将其应用于治疗AD方面的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖且能够抑制乙酰胆碱酯酶的香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法。

本发明涉及具有下述式(I)所示结构的香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁表示H、CH₃、OCH₃、F、Cl或Br；

R₂表示H、CH₃、OCH₃、F、Cl或Br；