[发明专利]一种类黄酮化合物及其制备方法和应用

说明书

一种类黄酮化合物及其制备方法和应用，涉及抗肿瘤化合物。所述类黄酮化合物在治疗癌症(包括肝癌、子宫颈癌和肺癌等)的药物中应用。所述化合物是全新结构的化合物，具有创造性和明显抗肿瘤作用的实用性，可用于作为潜在的药物开发应用。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤化合物，尤其是涉及一种类黄酮化合物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，是世界各国医学科学领域中的重大科研课题，目前尚无满意的防治措施。近年来，随着分子生物学、免疫学、细胞动力学的发展和人们对癌症的发生、发展的分子水平机制的进一步认识，抗肿瘤药物的研发已经从传统的细胞毒性药物转移到与肿瘤相关的信号通路为靶点的靶向药物的研究。

低氧诱导因子(Hypoxia Inducible Factor-1，HIF-1)由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成，在低氧下其能激活多种靶基因的转录，在细胞组织生长发育和生理应激，以及某些病理过程中具有重要的作用。HIF-1是具有转录活性的核蛋白，具有相当广泛的靶基因谱，其中包括与缺氧适应、炎症发展及肿瘤生长等相关的近100种靶基因。血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)是HIF-1α最重要的靶基因之一，也是新生血管形成的关键调节因子。在机体缺氧条件下，HIF-1α具有启动VEGF转录的功能，从而促使VEGF表达上调(Meng Q等，Invest Ophthalmol Vis Sci，2017，58(11):4514)。

黄酮类化合物原指基本母核为2-苯基色原酮的一类化合物。天然黄酮类化合物可分为黄酮、黄酮醇、黄烷酮和异黄酮等不同种类，具有抗氧化、防止血管增生、抗炎、抗病毒、降血糖和降血脂等多种生物活性，天然黄酮类化合物的结构式如下：

天然存在的黄酮类化合物和合成的黄酮化合物在乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和前列腺癌等研究中表现出良好的抗肿瘤活性(孙晓润，中国实验方剂学，2017，23(6)：218)。

Kerr DJ等(Eur J Cancer Clin Oncol,1989,25(9):1271)研究发现，合成的黄酮-8-乙酸(FAA，A)在鼠模型中显示出极好的临床前抗肿瘤活性，但在早期临床试验中证明对人类活性较差。之后，Valenti等许多研究人员试图开发活性更好的FAA类似物，设计合成了FAA的一些刚性类似物(B)。生物学评价的结果表明，对于卵巢细胞，所有化合物对结肠细胞表现出更强的活性(Valenti P等，Bioorg Med Chem,2000,8(1):239)。Brueggemeier等通过对异黄酮骨架上的官能团的化学修饰(C)增强了对芳香酶的抑制活性(U.S.Patent 7,572,919)，合成黄酮类化合物的结构式如下：

黄酮类的结构具有改造位点多，优化空间大的优点，以黄酮结构为先导化合物，针对特定的靶点进行结构改造，通过虚拟筛选和活性的筛选的有机结合，自主研发出毒性小，活性优于黄酮结构的抗肿瘤药物的研发具有指导意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种类黄酮化合物及其制备方法和应用。

所述类黄酮化合物的通式(I)和(II)为：

其中，R₁选自氢、羟基；R₂选自甲基、乙基、异丙基、苯、取代苯；R₃选自氢、卤素、羟基、甲氧基；R₄选自氢、卤素、氰基、乙炔基、甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲氧基。

所述类黄酮化合物的制备方法包括以下步骤：

1)将2-羟基苯乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶于N,N-二甲基甲酰胺中，油浴加热后，经乙酸乙酯萃取，硅胶层析柱分离纯化，得中间体a；