[发明专利]一种布瓦西坦的中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体地涉及一种布瓦西坦的中间体及其制备方法，以及利用该中间体制备布瓦西坦的方法。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam，CAS：357336-20-0)，商品名Briviact，化学名(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，结构式如下式化合物 1-a所示：

1-a(Brivaracetam)

布瓦西坦是比利时优时比(UCB)公司研制的一种新型抗癫痫药物，先后于2016年1月14日获欧洲药品管理局(EMA)和2016年2月18日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市。作为该公司研发的第三代抗癫痫药物，布瓦西坦是左乙拉西坦(Levetiracetam)的结构衍生物，同样是具有高选择性、高亲和性的中枢突触囊泡蛋白2A(SV2A)配体。同左乙拉西坦相比，布瓦西坦与SV2A的结合力约为左乙拉西坦的10倍，更具有生物利用度较高和达峰时间较短的特点。目前，布瓦西坦良好的药理学活性、临床疗效及安全性已经展现出广阔的应用前景和市场前景，有望成为继左乙拉西坦之后抗癫痫领域又一重磅药物。

目前制备布瓦西坦的国内外文献路线主要有以下几种：

专利CN1882535B公开了布瓦西坦消旋体的合成步骤，然后通过柱色谱分离得到具有单一光学异构体的布瓦西坦，瓦西坦消旋体的合成如路线1所示：

除了专利CN1882535B外，还有专利CN1208319C、文献J.Med.Chem., 2004,47(3):530-549、CN101263113B、WO2007065634A1等公开了各不相同的布瓦西坦消旋体的合成方法。

文献J.Med.Chem.,2004,47(3):530-549.公开了如路线2所示的方法制备布瓦西坦，该方法反应路线中涉及格氏试剂、碘化物和SOCl₂，与其相关的反应在工业上不易实施。另外，最后一步也需要柱色谱纯化，增加了分离的难度。最后，起始物γ-巴豆酰内酯和TMSI价格也较贵，增加了物料成本。因而，此反应不适合工业化生产。

CN101263113B公开了如路线3所示的方法制备布瓦西坦，该方法反应路线较长，操作较繁琐；并且需要经过2次柱色谱纯化，总收率较低，生产成本较高。因而总体来看，不太适合工业化生产。

WO2007065634A1公开的反应路线较长且其中涉及到正戊烯、 AD-Mix-Bata和SOCl₂，与其相关的反应在工业上不易实施。整个过程需要 3次柱色谱纯化，分离难度大大增加。物料RuCl₃和NaIO₄价格也较贵，增加了物料成本。因而，此反应也不适合工业化生产。

与专利CN1208319C、文献J.Med.Chem.,2004,47(3):530-549、专利 CN101263113B公开的合成方法相比，专利CN1882535B(路线1所示)公开的合成方法路线短，收率高达82.5％，并且布瓦西坦消旋体合成中不需要柱色谱纯化，便于连续操作，但是专利CN1882535B公开的方法耗费时间长，不利于提高生产效率。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种布瓦西坦的中间体，以及该中间体的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种化合物，其结构如下式3所示。

一种式3所示化合物的制备方法，所述方法合成路径如下：

一种式3所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)向反应体系加入溶剂、化合物4和Pd/C催化剂；

(2)将反应体系置于氢气气氛下，控制温度和压力，反应2-3小时；

(3)终止反应，过滤，减压蒸馏得式3所示化合物。

在该方法的步骤(1)中，溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯中的一种或多种。

在该方法的步骤(2)中，温度为5-45℃，优选为20-30℃；压力为0.05-0.5MPa，优选为0.2-0.4MPa。

本发明的另一目的在于提供一种利用式3所示中间体化合物制备布瓦西坦的方法。

一种布瓦西坦的制备方法，所述方法合成路径如下：

一种布瓦西坦的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)胺化：将化合物2和3溶于溶剂，搅拌反应2-3小时；