[发明专利]莪术醇衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明涉及莪术醇衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。通过对莪术醇衍生物进行结构修饰，在莪术醇的羟基位置引入糠胺片段后进一步通过曼尼希反应引入胺，得到一系列未见文献报道的具有通式(Ⅰ)结构的莪术醇衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。通过体外生物活性试验证实，这些新的莪术醇衍生物分别对宫颈癌、肝癌、肺癌等具有抑制活性，大部分的化合物活性显著高于其母体莪术醇。此外，绝大部分合成的莪术醇衍生物的极性相较于莪术醇有显著提高，根据相似相溶原理，在一定程度上证明合成的莪术醇衍生物溶解度高于母体化合物莪术醇，为其更好的进行制剂研究、发挥药效提供基本理论依据。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更确切说是莪术醇的衍生物、莪术醇衍生物的制备方法及莪术醇衍生物的用途。是对具有抗肿瘤活性的单体莪术醇进行结构修饰，得到一系列疗效更好的莪术醇衍生物。

背景技术

肿瘤严重威胁着人类的生命与健康，死亡率排名第二，仅次于死亡率第一的心血管疾病。国际癌症研究中心预测未来20年左右，全球死于癌症的病例将上升到每年1300万，新增患有癌症病例会上升到每年2200万。肿瘤在未来将在疾病防控中成为重大问题，形势也变得越来越严峻，到2050年左右的发病人数预计将上升至2383万人，死亡人数将上升至1600万人。根据各项调查显示，在发展中国家的癌症发病率和癌症死亡率明显要高于发达国家。伴随着我国推进工业化、城镇化、现代化和信息化进程的加快，不良的生活方式、环境污染和老龄人数不断增加等问题使恶性肿瘤面临的形势愈发严峻。我国患有恶性肿瘤的病人每10万人中就可能有286人发病。每10万人中约有180人死于恶性肿瘤。当前我国高发性癌症是胃癌、肺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌和食管癌等癌症。胃癌、肺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌和食管癌这六种癌症患者占恶性肿瘤患者总人数的六成以上。其中肝癌，肺癌发病率不断上升并且显著要高于全球平均水平发病率。

近几年，中药凭借着其多成分、多靶点、多环节效应和对人体伤害小等优势得到了医药工作者的广泛重视。中草药和植物药等天然产物中存在着非常广泛的生物活性物质。这些天然产物毒副作用小、与人组织相容性好。所以从中药里提取得到的抗肿瘤药物能够有效的减轻不良反应。此外，这些天然产物的资源极为丰富，能大幅降低肿瘤患者的治疗成本。值的一提的是，目前在中草药植物中寻找具有独特作用、毒副作用小的抗肿瘤药物及其辅助药物的研究工作已经取得了一系列的成果，在改善肿瘤病人的生活质量、延长肿瘤病人的生命和提高治疗肿瘤患者的成功率等方面都取得了显著的效果。

莪术醇作为莪术挥发油的重要物质之一，目前针对其抗肿瘤的药理作用已有不少研究，相关的研究表明莪术不仅可以针对多种癌细胞产生直接破坏的作用，而且可以增强机体免疫系统特异性，从而使机体获得明显的抗癌效应，但是由于莪术醇水溶性较差，使其临床应用受到限制。

发明内容

本发明的目的之一是以莪术醇为先导化合物，根据莪术醇本身的结构特点，对其羟基部位进行结构修饰，合成一系列新的莪术醇衍生物。

本发明的目的之二是合成一系列新的具有更好药理活性的抗肿瘤药物。

本发明的目的之三是提供以这些化合物作为有效的药用活性成分而用于抗肿瘤药物。

本发明的目的之四是提供这些化合物制备方法。

本发明以莪术醇为先导化合物，对其结构进行修饰合成的化合物，其结构式如式(Ⅰ)

其中，L为R选自-NR₁R₂。