[发明专利]N-(3-炔基苯基)-4;6-二氨基喹唑啉类化合物的合成方法及相关中间体

说明书

本发明涉及N‑(3‑炔基苯基)‑4,6‑二氨基喹唑啉类化合物的合成方法及相关中间体。

技术领域

本发明属于医药中间体领域。更具体而言，本发明涉及N-(3-炔基苯基)-4,6-二氨基喹唑啉类化合物的合成方法及相关中间体。

背景技术

N-(3-炔基苯基)-4,6-二氨基喹唑啉类化合物是一类重要的抗癌药物。例如，中国专利申请CN101619043A中公开了含有N-(3-炔基苯基)-4,6-二氨基喹唑啉结构的各种表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂。

专利申请CN101619043A中还公开了合成含有N-(3-炔基苯基)-4-氨基喹唑啉结构的各种化合物的方法，其采用的工艺路线是以2-氨基-5-硝基苯腈为原料，先将原料与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成(E)-N’-(2-氰基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺，再与3-乙炔基苯胺反应生成N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基-4-氨基喹唑啉，然后再将N-(3-乙炔基苯基)-6-硝基-4-氨基喹唑啉的6位硝基还原成氨基，最后再对6位氨基进行结构修饰得到所需要的化合物。但是，在对6位硝基进行还原时，对所使用的还原剂要求较高，否则4位胺上的苯乙炔基极易被还原成烯烃，且该烯烃杂质在后续的工艺中难以去除，影响最终产物的质量。此外，上述工艺路线较为繁琐，不利于工业化放大生产。

为了达到N-(3-炔基苯基)-4,6-二氨基喹唑啉类化合物工业化生产的规模和要求，本发明提供了改良的、优化的合成N-(3-炔基苯基)-4,6-二氨基喹唑啉类化合物的方法及其关键中间体。该方法可避免烯烃杂质的产生，且工艺简单，反应条件温和、环保，适用于工业化生产。

发明内容

【中间体】

本发明提供了式(I)化合物：

其中：

R₁为氢、氨基保护基、任选被C_1-6烷基取代的苯氧羰基或者其中，所述氨基保护基优选选自乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基、邻苯二甲酰基、对硝基苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基、C_1-6烷氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基或笏甲氧羰基；其中，R_a、R_b和与它们连接的N原子一起形成一个任选被C_1-6烷基取代的杂环烷基；R₂为C_1-6烷氧基；

R₃为羟基、卤素、并且

当R₃为羟基或卤素时，R₁不是氢或乙酰基；当R₃为时，R₁不是氢或

在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物中，R₁为氢、乙酰基、苯氧羰基或其中，R_a、R_b和与它们连接的N原子一起形成一个任选被C_1-6烷基取代的杂环烷基。

在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物中，R₁为

在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物中，R₂为甲氧基。

在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物中，当R₃为时，R₁为乙酰基。

在本发明的一些实施方案中，式(I)化合物中，R₃为