[发明专利]治疗高脂血症的包含泌酸调节肽衍生物的组合物

说明书

本发明涉及预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉硬化的组合物，其包含泌酸调节肽衍生物作为活性成分。与天然泌酸调节肽相比，泌酸调节肽衍生物具有高的激活GLP‑1受体和胰高血糖素受体的能力，并具有降低通过高脂肪膳食而升高的血液总胆固醇、低密度胆固醇和三酰甘油水平，和提高高密度胆固醇水平以及高密度胆固醇/低密度胆固醇之比的作用。因此，泌酸调节肽衍生物可有效用于治疗高脂血症和相关疾病。

本申请是分案申请，原申请的申请日为2013年7月25日，中国申请号为201380039596.X，国际申请号为PCT/KR2013/006668，发明名称为“治疗高脂血症的包含泌酸调节肽衍生物的组合物”。

技术领域

本发明涉及预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉硬化的组合物，其包含泌酸调节肽衍生物作为活性成分，并涉及使用所述组合物治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉硬化的方法。

发明背景

近年来在韩国，由于经济增长和膳食习惯的西化，从食物中脂肪的摄入增加，且由于缺乏运动而引起的代谢疾病如高脂血症、糖尿病、高血压、动脉硬化和脂肪肝病也增加。

高脂血症是指与血液中升高水平的脂质如游离胆固醇、胆固醇酯、磷脂和三酰甘油有关的状况。高脂血症可以以三种形式存在：(1)高胆固醇血症，(2)高甘油三酯血症，和(3)混合性高脂血症(高胆固醇血症和高甘油三酯血症)。高脂血症通常划分为原发性高脂血症和继发性高脂血症。原发性高脂血症通常由遗传缺陷引起，而继发性高脂血症由各种疾病状况、药物和膳食习惯引起。此外，高脂血症还由高脂血症原发性和继发性原因的组合引起。通常使用220mg/dl或更高的总胆固醇水平和150mg/dl或更高的三酰甘油水平作为高脂血症的诊断标准。

在哺乳动物中自然存在各种形式的胆固醇。已知低密度(LDL)胆固醇对健康有害，并已知LDL胆固醇的升高增加心脏病的风险(Assman et al.,Am.J.Card,1996)。此外，高密度(HDL)胆固醇被视为好的胆固醇并且对健康至关重要，因为其预防动脉粥样硬化等。

尽管高脂血症独自不显示具体症状，但血液中过多的脂质附着于血管壁，减小血管尺寸并通过炎症反应引起动脉粥样硬化。由于这个原因，可出现冠心病、脑血管疾病、外周血管阻塞等(E.Falk et al.,Circulation,1995)。此外，过多的血脂在肝组织中累积，因此可引起脂肪肝病。脂肪肝是指其中肝重量中脂肪的比例大于5％的状况。脂肪肝不仅可由过多的脂肪摄入引起，而且可由酒精的摄入引起。

当前用于降低血脂水平的方法包括膳食疗法、运动疗法和药物疗法。然而，膳食疗法或运动疗法难以严格控制和进行，并且其治疗效果也受到限制。

发展至目前，用于降低脂质水平的药物包括胆汁酸结合树脂、降胆固醇药如在胆固醇生物合成中重要的HMG-CoA还原酶抑制剂、降三酰甘油药如苯氧酸衍生物和烟酸等。然而，据报道这些药物具有副作用，如肝毒性、胃肠紊乱和致癌作用。因此，迫切需要开发可用于治疗高脂血症和相关疾病(例如，动脉粥样硬化和脂肪肝病)同时具有较少副作用的药物。

作为这类药物的候选物，泌酸调节肽最近已经受到关注。泌酸调节肽由胰高血糖素原产生，并且是可与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素受体结合以执行双功能的肽。由于这些特征，已经以各种目的研究了泌酸调节肽，包括治疗肥胖、高脂血症和脂肪肝病。然而，泌酸调节肽有其需要在高剂量下施用的问题，因为其在体内具有短的半衰期，且其活性不足以用于治疗肥胖、高脂血症和脂肪肝病。

因此，本发明人已经开发了与天然泌酸调节肽相比具有升高的活性的泌酸调节肽衍生物，并且已经发现该泌酸调节肽衍生物降低高脂血症诱导的仓鼠模型的血液中脂质的含量和比例，表明该衍生物可有效用于治疗高脂血症疾病，由此完成本发明。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉粥样硬化的组合物，其含有泌酸调节肽衍生物作为活性成分。