[发明专利]苯并‑γ‑吡喃酮衍生物及其在骨质疏松药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯并-γ-吡喃酮衍生物及其在骨质疏松药物中的应用，尤其是作为一种BMP-2上调活性药物在制备骨质疏松药物中的用途。

背景技术

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏，表现为骨的脆性增加，因而骨折的危险性大为增加，即使是轻微的创伤或无外伤的情况下也容易发生骨折。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病。在骨折发生之前，通常无特殊临床表现。该病女性多于男性，常见于绝经后妇女和老年人。随着我国老年人口的增加，骨质疏松症发病率处于上升趋势，在我国乃至全球都是一个值得关注的健康问题。防治骨质疏松是抗衰老，延长寿命，保证人民的生活质量的一个十分迫切的研究课题。

骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是1965年由Urist首次从成人骨组织中提取到的一种活性蛋白质，除了BMP-1（730个氨基酸组成的富含半胱氨酸的前胶原C蛋白酶）外，均属于转化生长因子-β（transforming growth factor，TGF-β）超基因家族。目前体内外实验均证实，BMP具有诱导成骨的作用，在胚胎发育过程和骨代谢过程中也起重要作用。基于BMP的安全性和高效诱导成骨活性被越来越多的实验证实，在一些国家（如澳大利亚、欧洲、美国等）已进入大规模临床试验阶段。BMP-2，是一类调节骨组织发育的生长因子，是目前研究最为广泛、诱导成骨活性最强的BMP之一，其天然BMP-2的主要以二聚体形式存在。具有诱导未分化的间充质干细胞向成软骨细胞和成骨细胞定向分化与增殖的能力，能促进新骨形成。研究认为，在骨形成早期，BMP-2不仅可使未分化间质细胞向骨形成中心募集，并分化为骨系细胞，而且可使成纤维细胞、成肌细胞及骨髓的基细胞逆转分化为骨系细胞。对于成骨细胞，BMP-2则可使之维持其特有细胞表型，并诱导成骨细胞标志物的增高，促进细胞外基质钙化；在骨形成后期，BMP-2还作为一种破骨细胞分化因子与其它支持破骨细胞分化因子直接或间接刺激破骨细胞分化，参与骨的重建。

BMP-2对骨质疏松的治疗具有重要意义，但是使用重组人BMP-2蛋白将给患者带来沉重的经济负担。因此，促进BMP-2上调药物在骨质疏松药物研发中具有重要地位。

苯并-γ-吡喃酮的衍生物广泛存在于植物中，大部分对人体无毒性或者毒性低，CAS号为3845-11-2的化合物及其衍生物进行了一系列的活性研究，如抗凝血活性、抗疼痛活性、单胺氧化酶抑制活性等方面的研究，未发现在骨质疏松方面的研发，更未发现在BMP-2上调活性方面的研究。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种苯并-γ-吡喃酮衍生物式（Ⅰ）及其在骨质疏松药物中的应用，尤其是作为一种BMP-2上调活性药物在制备骨质疏松药物中的用途。

其中，R₁选自H、CH₃、CH₃O或OH；

R₂选自H、Cl、CH₃O或OH；

R₃选自。

＊表示成键位置。

具体结构及编号见下表：

进一步地，式（Ⅰ）表示的化合物、其盐或其溶剂化合物。

本发明的另一目的在于提供一种苯并-γ-吡喃酮衍生物式（Ⅰ）的合成路线：

。

合成过程中用到了酰氯和胺的缩合以及后来的Suzuki偶联反应。本发明合成的化合物多具有很好的化学活性，例如R₁基团中含有的羟基基团、R₂基团中含有的氯代基团以及羟基基团、R₃基团中的羧基基团以及羟基基团，这些都是很好的化学活性基团，使得这些化合物具有很好的可拓展性，也为它们的药理活性提供了很好的活性基团。

在缩合反应过程中所用溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、石油醚、乙醚、甲苯等惰性的极性或者非极性溶剂，优选乙腈和四氢呋喃；反应温度从25℃-50℃皆可，优选40-50℃。本发明从经济效益出发，对反应条件和反应路线进行了优化，无论是溶剂的用量、反应物的种类及用量、还是反应温度的选择都进行了条件优化，所得的反应路线和条件是我们挑选的路线中具有原子经济性和环保性的路线。