[发明专利]一种替诺福韦酯中间体的制备方法

权利要求书

1.一种替诺福韦酯中间体的制备方法，其特征在于，采用如下所示的合成路线：

具体包括以下步骤：

1)对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯在水解试剂作用下，经水解反应制得如式(Ⅲ)所示的化合物对甲苯磺酰氧基甲基膦酸；

2)将步骤1)所获得的如式(Ⅲ)所示的化合物对甲苯磺酰氧基甲基膦酸与氯甲基异丙基碳酸酯在碱作用下缩合，制得如式(Ⅱ)所示的替诺福韦酯中间体，式(Ⅱ)所示的替诺福韦酯中间体名称为((双((异丙氧基羰基)氧基)甲氧基)磷酰基)甲基4-甲基苯磺酸酯。

2.根据权利要求1所述的替诺福韦酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯与水解试剂的摩尔比为1:3-10；步骤2)中，式(Ⅲ)所示的化合物、碱、氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比为1:3-5:2.5-5。

3.根据权利要求2所述的替诺福韦酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯与水解试剂的摩尔比为1:8；步骤2)中，式(Ⅲ)所示的化合物、碱、氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比为1:3:5。

4.根据权利要求1所述的替诺福韦酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述水解温度为10-80℃；步骤2)中，所述缩合反应的温度为30-80℃。

5.根据权利要求4所述的替诺福韦酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述水解温度为30℃；步骤2)中，所述缩合反应的温度为60℃。

6.根据权利要求1所述的替诺福韦酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈或N-甲基吡咯烷酮；步骤2)中，所用溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮；步骤1)中，按照W/V计，所述溶剂的用量为对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯用量的5-40倍；步骤2)中，按照W/V计，所述溶剂的用量为式(Ⅲ)所示化合物用量的5-10倍。

7.根据权利要求6所述的替诺福韦酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所用溶剂为乙腈；步骤2)中，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。