[发明专利]2-氨甲酰基-4-芳杂吡啶类化合物的制备及应用

说明书

本发明提供了2‑氨甲酰基‑4‑芳杂吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药，其中取代基R₁、R₂、Y具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及新的2-氨甲酰基-4-芳杂吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重危害人类健康和生命的疾病。人类恶性肿瘤引起的死亡率仅次于心血管，排列在第二位。c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用。c-Met不仅在多种恶性肿瘤中有异常表达，调节着肿瘤细胞生长、侵袭、转移和凋亡过程，而且与多种膜受体间存在相互作用。研究表明，c-Met与膜受体间的相互作用影响信号分子的作用，进一步影响肿瘤的侵袭、转移和新生血管的生成过程，从而导致肿瘤耐药性的出现。大量研究证实c-Met信号通路与肿瘤耐药性相关，这为多靶点激酶抑制剂的开发提供了理论基础。受体酪氨酸激酶(RTK)在信号转导途径和细胞过程中起着至关重要的作用，其中很多涉及癌症。c-Met(肝细胞生长因子/分散因子受体(HGF/SF))属于由细胞外α链和通过二硫键连接的跨膜链构成的RTK亚科。已经证明c-Met的存在包括各种可能性，包括脑，结肠直肠，胃，肺，头部，颈部和嗅觉癌症中经常被扩增或过度表达。c-Met显示出作为人类癌症治疗靶点的高潜力。

c-Met是原癌基因c-Met编码的蛋白，位于人类第7号染色体7q21-q31上，大小超过120kb，包含21个外显子及20个内含子[4]。c-Met基因编码蛋白产物是先合成1.7×105的单链前体物，进而切割和重排成5×104的α亚基和1.4×105的β亚基，两亚基以二硫键相连形成1.9×105的异二聚体。α亚基位于胞外区，β亚基分为胞外区、跨膜区和胞内区，α亚基和β亚基的胞外结构域作为配体识别部位识别并结合HGF，而胞内结构域包括PTK区域和自动磷酸化位点，具有酪氨酸激酶活性。c-Met的天然配体是HGF，也称扩散因子，是一种通过诱导丝分裂和细胞运动而促进转化和肿瘤形成的多β功能生长因子，HGF通过各种信号通路刺激细胞运动和侵入来促进肿瘤转移。c-Met与HGF特异性结合后，诱导c-Met蛋白发生构象改变，激活受体胞内蛋白激酶结构域中的PTK，从而引起受体的自身磷酸化，接着通过一系列的磷酸化反应活化磷脂酶(PLCy、磷酸肌醇3激酶(PI3K)、Ras蛋白、Src蛋白、接头蛋白Gab1和生长因子受体结合蛋白(Grb2)等蛋白的酪氨酸磷酸化，进而导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化，再经级联式磷酸化反应将信号逐级放大，最终转入细胞核引起一系列生物效应，调节细胞的增殖、分化、形态发生和侵袭运动等。此外，HGF/c-Met信号通路还可调控β4整联蛋白类、黏着斑复合体和非激酶性结合分子的活化，与肿瘤细胞的黏附、侵袭能力及肿瘤新生血管的形成密切相关。

c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用。最近研究表明，c-Met激酶在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。c-Met激酶能够促进肿瘤细胞的增殖，调节肿瘤细胞的迁移，增强肿瘤细胞的侵袭能力并诱发肿瘤新生血管的生成目前，c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。

为了研制出新型高效的抗肿瘤药物，本发明人对2-氨甲酰基-4-芳杂吡啶类化合物进行了广泛研究，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的2-氨甲酰基-4-芳杂吡啶类衍生物。体外抗肿瘤活性筛选试验表明，该类化合物具有抗肿瘤活性。

发明内容

本发明涉及通式Ⅰ所示的2-氨甲酰基-4-芳杂吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。