[发明专利]一种普鲁宁及其衍生物的制备及其在止咳化痰药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种普鲁宁及其衍生物的制备及其在止咳化痰药物中的应用。

背景技术

咳、痰、喘是呼吸系统疾病的常见症状，日常生活中尤常见于急、慢性支气管炎、感冒等所引起，临床是以咳嗽、咯痰伴有喘息及反复发作为特征，是由于感染或非感染因素引起的气管、支气管粘膜及周围组织的急、慢性非特异性炎症。属中医学的咳嗽、痰饮、哮喘范畴，是一种常见病、多发病。特别是中老年人由于环境因素和生活习惯的影响，容易产生咳嗽、咯痰等支气管炎症状，发病期间没有很好的进行治疗控制，而逐渐发展成为疾病的。

对于用中医药来止咳化痰，人们已经进行了很多的努力，像橘红丸、克咳片等，已进入市场但从其特点而言，目前已上市的该类药物还是具有服药量多而不方便的特点，而且效果并不明显。因此有必要继续研制出服用安全、疗效可靠的止咳化痰新药物。柚皮素是黄酮类化合物的苷元，广泛存在于柚皮、柑橘等植物组织中，是一种黄酮类物质，具有，抗菌，消炎，抗癌，解痉和利胆，治疗心血管疾病，降胆固醇等方面的作用。

黄酮化合物广泛存在于芸香科植物中，不同类型的黄酮类化合物在人体中的代谢途径和生物利用度不同，苷元型黄酮化合物易于人体的吸收和利用，可通过小肠壁直接吸收进入血液，而糖苷型的黄酮化合物需要在肠腔中微生物的作用下，通过降解和代谢途径转化为苷元型黄酮，才能被人体吸收和利用。因此，苷元型黄铜化合物具有更高的生物利用价值和营养价值。但是苷元型黄酮一般在水中的溶解度低，不利于苷元黄酮的生物利用和发挥黄酮苷元的药效。因此，为增加苷元黄酮的溶解性，科研人员在溶剂中加入碱如：在溶液中加入NaOH、KOH等，或者加入有机溶剂如：乙醇，二甲基亚砜等，能大大提高苷元黄酮的溶解性，但是强碱和有机溶剂对人体有害，会限制苷元黄酮开发利用。

普鲁宁是单糖基化柚皮素，国内外的药理研究表明：普鲁宁具有杀菌、抗氧化、抗病毒、抗缺血、抗肿瘤、消炎、抗过敏等多种药理活性(Grzechulska J，ApplCatal B，2002，36(1):45－51；Daghrir R，Ind Eng Chem Res，2013，52(10):3581－ 3599)。普鲁宁最初由南朝鲜民间药物山桃中提取得到的，其在自然界中主要分布于苏木科、蔷薇科、大戟科等植物中。其在自然界中含量少且提取率低，又因水溶性、脂溶性差，较难获得，价格昂贵。目前普鲁宁的制备方法主要有一下两种，化学合成法和酶法水解柚皮苷法。相对于化学法合成普鲁宁，反应条件苛刻、产物分离繁琐且对环境危害大的缺点；利用酶法(α-L-鼠李糖苷酶切掉柚苷鼠李糖糖基后得到普鲁宁 (胡群芳Modern Food Science and Technology 2015,Vol.31,No.1))水解柚苷制备普鲁宁的条件温和、转化率高、安全环保，因此研究酶法制备普鲁宁具有很高的应用价值。但是普鲁宁在水中溶性和脂溶性都极低(＜10mg/L)，这大大限制了普鲁宁的应用，使普鲁宁生物利用度较低。

本发明旨在提高普鲁宁的在水中的溶解度，来提高普鲁宁的生物利用度。因此，本发明通过在普鲁宁羟基上连接脂肪烃链或者脂肪胺链获得的普鲁宁衍生物溶解度是普鲁宁的35倍以上，药物制剂的半衰期也有明显的延长，普鲁宁衍生物生物利用度提高5倍以上。具体实施方法如下：

一种普鲁宁及其衍生物，其特征在于化学结构式如I所示：

R₁选自H或(Glc)_n，其中n＜10；

R₂选自H或Rha；

R₃选自H，OH，OCH₃，OC₂H₅，OC₃H₇，CH₃COO，CH₃，CF₃，C1-C6-NH₂(其中C1-C6为具有1-6个C的烷基、环烷基、烯烃基、环烯烃基，尤其是环戊基氨基、环己基氨基；以及吗啡啉基、甲基哌嗪基)，NH₂，CH₃NH，(CH₃)₂N，(CH₃CH₂)₂N， CH₃CONH，CN，Br，Cl，F，甲酰基，乙酰基，氨基酸酰基，氨基酸酰氨基(R’- CH-CONH-)，寡肽酰基，寡肽酰氨基等。