[发明专利]一种治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的复方纳米制剂及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的复方纳米制剂及制备方法和应用，该纳米制剂由一定比例的抑制剂与ABT‑737的混合物、聚乳酸‑聚羟基乙酸、乙腈、聚乙烯醇组成。步骤是：（1）将聚乳酸‑聚羟基乙酸聚合物，IRAK1/4抑制剂和ABT‑737溶解在乙腈溶液中，得混合溶液；（2）将混合溶液在聚乙烯醇溶液中乳化以形成乳液，使用微型探针超声波仪在冰浴上乳化，得乳液；（3）将乳液在室温下搅拌，得抑制剂和复方纳米颗粒；（4）将复方纳米颗粒在超速离心机超速离心，用蒸馏水洗涤，冻干保存，得抑制剂和纳米颗粒。还涉及复方纳米制剂的应用。配方合理，使用方便，延长了药物的代谢时间；增加了药物在肿瘤细胞中的吸收，从而进一步增强了药物的协同作用。

技术领域

本发明属于复方纳米制剂技术领域，特别是一种用于治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的复方纳米制剂药物，同时还涉及一种治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的复方纳米制剂的制备方法，还涉及一种复方纳米制剂在制备治疗或预防T细胞急性淋巴细胞白血病药物中的用途。

背景技术

T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)是由变异型T细胞祖细胞的克隆扩增引起的，被认为是高危白血病，占儿童急性淋巴细胞性白血病的15％左右，成人高达25％。随着当代化疗，儿童的完全缓解率高达85％，但在成人中并不理想。成人T-ALL患者复发后仅有15％-25％的患者预后良好，5年生存率低于50％。因此，更有效的治疗T-ALL患者的疗法是临床急需要开发拓展的。

目前，有各种各样的激酶抑制剂正在被开发用于靶向细胞生长和差异的各种信号通路。这类激酶抑制剂能够阻止恶性细胞的分化和增殖，像常规化疗药物那样消除恶性细胞。然而，激酶抑制剂与化疗药物的组合具有产生协同效应和改善临床结果的潜力。白细胞介素-1(IL-1)受体相关激酶4(IRAK4)可以激活各种转录因子以促进T细胞的存活或增殖。已经显示IRAK1/4抑制剂显著损害恶性T细胞系增殖，但对体外恶性T细胞的细胞存活率无显著影响。当IRAK1/4抑制剂与治疗化合物结合时，各种类型的抗白血病药物的细胞毒活性被IRAK1/4抑制剂增强。ABT-737是一种破坏微管的药物，由于ABT-737对B淋巴细胞瘤-2(BCL-2)和B淋巴细胞瘤-xL(BCL-xL)有抑制作用，而对MCL1无效。但是IRAK1/4抑制剂可以下调MCL1水平，这种相互补充的作用，使得这两种药物联合使用时对恶性T-ALL细胞的细胞毒性作用产生最大的协同效应。尽管通过IRAK1/4抑制剂和ABT-737的组合，对恶性T-ALL细胞的细胞毒性作用有所改善，但是与此同时，对健康细胞相应的毒副作用也随之增加。然而化疗药物引起的全身性毒副作用是目前化疗药物在白血病临床治疗中的最大挑战和障碍。研究表明纳米颗粒的药物递送系统通过增强肿瘤细胞的通透性和保留时间，改善药代动力学特征，可以进一步加强这两种药物的协同效用，从而降低化疗药物的给药剂量，达到减少化疗毒副作用的目的。

在这些基础上，本发明设计将激酶抑制剂IRAK1/4与化疗药物ABT-737包封进聚合物纳米颗粒或者质脂体纳米颗粒中组成一种新的复方纳米药物，用于进一步加强这两种药物的协同效应，改善T细胞急性淋巴细胞白血病的治疗效果，并降低毒副作用。

发明内容

针对上述存在的问题和目前化疗药物的毒副作用大的问题，本发明的目的是在于提供了一种治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的复方纳米制剂，配方合理，使用方便，通过将IRAK1/4抑制剂和ABT-737包裹进纳米颗粒组合成新的复方纳米制剂，通过纳米颗粒增加药物在肿瘤细胞内的吸收与分布，增强这两种药物的协同效应。与两种药物的溶液组合方式相比，纳米颗粒显著增加了两种药物对T细胞急性淋巴白血病细胞生长的制剂作用，使得WBC得到明显改善，存活率也相应延长。

本发明的另一个目的是在于提供了一种治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的复方纳米制剂的制备方法，方法易行，操作简便，通过乳化溶剂挥发将IRAK1/4抑制剂和ABT-737共同包封进纳米颗粒中。通过本方法可以以较高的包封率将两种药物同时包封进纳米颗粒中，并具有缓控释的效果，使得两种药物能保持同时从纳米颗粒中缓慢释放出来，在体内被吸收时发挥协同效应。