[发明专利]一种氟氧头孢母核的合成方法

说明书

本发明公开了一种氟氧头孢母核的合成方法，以3‑羟基头孢为起始原料，经7位构型翻转得HK‑2，通过双键还原和3位溴化得HK‑4，再保护羰基得到HK‑5，构建环外双键后再脱去羰基保护基得到HK‑8，将S原子氧化为亚砜后经Mislow‑Evans重排、开环得到HK‑11，在三氟化硼乙醚作用下关环得到HK‑12，将HK‑12氨基硅烷化保护后，用氯气和环外双键先加成再消除，然后脱去硅烷基保护基得到HK‑16，最后N原子发生氯化反应形成HK‑17中间体，然后发生消除反应得到亚胺化合物HK‑18，再经Michael加成反应得到氟氧头孢母核。本发明生产出来的氟氧头孢母核纯度高，质量好，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，特别是涉及一种氟氧头孢母核的合成方法。

背景技术

氟氧头孢英文名：Flomoxef Sodium，分子式：C₁₅H₁₇F₂N₆NaO₇S₂，分子量：518.45，CAS： 92823-03-5，结构如下：

氟氧头孢是日本盐野义制药株式会社于1988年研发制成并首先在日本上市，1992年和 1993年分别在德国和比利时获得注册，随后在韩国、荷兰、菲律宾等国家注册上市，成品以钠盐形式做成注射剂使用。

氟氧头孢是一种广谱的氧头孢烯(氧杂头孢菌素)抗菌药物，对β-内酰胺酶十分稳定，其抗菌谱和其它第三代头孢菌素相似，对革兰阳性菌的抗菌作用几乎与拉他头孢相同，抗菌性能与第四代头孢菌素相近。氟氧头孢被形容为第四代头孢菌素，因其同第三代头孢菌素一样，有极佳的抗革兰阴性菌活性，而且其对包括金黄色葡萄球菌耐甲氧西林株(MRSA)在内的多种革兰阳性菌也有抗菌活性。在体外，16μg/mL或更低浓度的氟氧头孢能普遍抑制其敏感菌。2 μg/mL或更低的氟氧头孢通常能抑制变形菌属细菌。氟氧头孢钠的体外抗菌谱宽，同头孢孟多和拉氧头孢的抗菌谱相似。氟氧头孢对金黄色葡萄球菌敏感株的抗菌活性与头孢唑啉和头孢噻吩相当或更强，抗厌氧菌的活性与拉氧头孢和头孢西丁相当或更强。

氟氧头孢母核是合成氟氧头孢的关键中间体，其合成难度大，对实际生产工艺及技术水平均要求较高，极大地制约了氟氧头孢在医学上的应用和发展。

日本盐野义制药株式会社采用的工艺是以6-APA为起始原料，依次经过7位氨基保护、4 位羧基保护、构型翻转、开环、氯化、碘代、羟基化、关环、氯化、消除、甲氧基化等一系列反应，最后制得氟氧头孢母核。反应如下所示：

发明人通过实验发现，在实际生产中，日本盐野义公司制备氟氧头孢母核的工艺存在以下四点难以解决的问题：(1)中间体A-2的合成中，1位硫醚官能团中的S原子采用过氧乙酸氧化为亚砜，无法避免亚砜进一步被氧化为砜；(2)反应路线比较繁琐，为了引入中间体A-8中 1位的O原子，需要从中间体A-4进行氯化，然后将氯原子用碘原子置换，再在Cu₂O作用下碘原子发生羟基化，经过3步反应才引入氧原子，收率较低并产生了大量的三废；(3)中间体 A-9的合成中，先用氯气和3位的环外双键加成，再经消除反应来得到目标产物，无法避免7 位酰胺基团中的N原子也被氯化，再经过消除反应得到亚胺，亚胺的双键进一步被氯气加成从而生成α位氯代的副产物，这一系列副反应造成杂质较多，影响了产品质量，并且在结晶过程中，这些杂质还增加了目标产物的溶解度，降低了结晶收率；(4)氟氧头孢母核合成中，氯化试剂次氯酸叔丁酯不稳定，容易分解，每批的含量都不同，根据反应方程式，在合成过程中，两者是按照1：1的摩尔比反应，次氯酸叔丁酯过量会产生大量的副产物，所以实际操作中，每次都需新鲜制备的次氯酸叔丁酯，并且需要根据检测的含量确定投料量，操作非常不方便。