[发明专利]一种多肽及其编码基因和用途

说明书

本发明提供了一种多肽，所述多肽为：(1a)如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；或者(2a)与SEQ ID NO:1具有至少80％序列同一性且具有与SEQ ID NO:1相同的抗原功能的氨基酸序列。本发明还提供了表达该抗原多肽的表达载体，提供了该抗原多肽的编码基因、表达载体和宿主细胞的用途。本发明提供的一种多肽，能用来治疗肿瘤疾病，尤其是脑胶质瘤。相较于用siRNA或化合物分别在GSCs敲降或抑制TLX和LSD1，用该多肽阻断TLX和LSD1协同调控GSCs增殖有特异性强的优势，而且副作用小。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及肿瘤领域，尤其是脑胶质瘤，具体涉及一种多肽及其编码基因和用途。

背景技术

脑胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，是最常见的原发中枢神经系统肿瘤，占颅内瘤的50％-60％。世界卫生组织根据胶质瘤恶性程度将胶质瘤分为4级，其中3级和4级胶质瘤高度恶性，也称为恶性胶质瘤(Glioblastoma，GBM)。GBM是致死率最高的常见脑癌。确诊后，不做任何治疗的病人一般有3个月左右的寿命，经过治疗后的平均寿命也只有14个月，不到5％的患者能延续5年以上的寿命。而且随着病人的年龄增高，预后也越糟糕。GBM浸润性强，和正常脑组织没有明显的界限，手术难以完全切除。加上GBM异质性高，放疗和化疗不是很有效。目前手术后进行替莫唑胺(TMZ)化疗和放疗虽能相对提高中位生存期(medianoverall survival)，但无法阻止GBM复发和有效提高患者的5年存活率。近30年GBM在我国的发病率以年增长率1.2％的速度逐年增加，在中老年人群中增加尤为明显。因此迫切需要研发新的治疗方法。

GBM中有一部分数量很少的类似干细胞的细胞，被称为胶质瘤干细胞(Glioblastoma Stem cells，GSCs)。GSCs能抗化疗和放疗，是GBM复发的重要因素。研究显示常规剂量的化疗药物TMZ虽然能杀死大量的GBM细胞，但是却会导致一些未杀死的GBM非干性细胞转变成像GSCs一样的细胞，具备更高的浸润性和抗化疗的特性。GBM中包含很多基因变异，研究发现有86％临床样品的基因变异发生在PI3K/AKT/mTOR信号通路上。而PI3K/AKT/mTOR信号通路的活化直接和病患的低存活时间相关。PTEN作为此信号通路的抑制基因，在GBM样品中有高达36％的变异。与细胞周期和凋亡相关的基因PTEN和p53直接参与调控GSCs的增殖和分化。PTEN缺失能使细胞的增殖不受抑制，甚至将神经干细胞(NSCs)变成类似GSCs的细胞。而PTEN的表达量高低也是一个重要的GBM预后评价指标。因此研究PTEN的调控机制，恢复PTEN的正常表达，可以抑制GSCs的增殖，并可能控制GBM的发展和复发，从而提高治疗效果。

孤儿素核受体(TLX)，在小鼠的脑癌干细胞(BTSCs)和人的GSCs中都大量表达，是诱导GBM生成的关键基因。敲除TLX导致BTSCs失去自我增殖能力而分化。TLX缺失的BTSCs也会出现细胞凋亡、衰老和分化现象。同样，用病毒介导TLX shRNA或纳米载体表达TLX siRNA也能抑制病人来源的GSCs异种移植的小鼠中GBM的形成和发展，延长小鼠的寿命。TLX在哺乳动物的脑海马体的齿状回和脑室下区大量表达，对于神经干细胞的自我更新非常重要。在神经干细胞和视网膜母细胞瘤中，TLX和组蛋白的去甲基化酶LSD1能形成复合体，共同调控细胞的增殖。

LSD1是最早发现的组蛋白去甲基化酶。它能使H3K4me1和H3K4me2脱去甲基。因为甲基化的H3K4是基因活化的表观遗传标志，因此LSD1通过除去此活化的表观遗传标志，抑制其靶基因的表达。LSD1在一些肿瘤细胞，如神经母细胞瘤细胞和乳腺癌细胞中异常高表达。LSD1在GBM中也高表达。同时抑制LSD1和组蛋白乙酰酶HDAC，促进GBM细胞死亡。因此LSD1也是治疗GBM的一个重要靶标。

发明内容

为了更好地解决肿瘤治疗的问题，本发明提供了一种治疗脑胶质瘤的多肽。