[发明专利]MTH2蛋白作为结直肠癌治疗靶点的应用

说明书

本发明涉及MTH2蛋白作为结直肠癌治疗靶点的应用，属于分子生物学和生物医药领域。MTH2蛋白作为结直肠癌治疗靶点的应用。本发明提供了结直肠癌的新的治疗靶点，该靶点可有效用于结直肠癌发展判断、治疗方案选择和/或预后评估，从而为本领域提供了一种新颖的结直肠癌诊断剂和/或治疗剂，具有临床应用前景。

技术领域

本发明涉及MTH2蛋白作为结直肠癌治疗靶点的应用，属于分子生物学和生 物医药领域。

背景技术

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是由于结肠粘膜上皮在环境和遗传等 多种致癌因素作用下发生的恶性癌变，是最常见的消化道恶性肿瘤之一，在世界 范围内，发病率居于恶性肿瘤第三位，死亡率居第四位，每年约有120万新发病 例，严重威胁人类健康。结直肠癌在亚洲发病率较高，尤其是中国，主要与年龄、 家族史、不健康的饮食及生活习惯等危险因素有关。

无论在正常代谢活动中还是在外源性刺激下，细胞会产生大量的ROS，可以 损伤DNA，RNA和游离核苷酸。鸟嘌呤因具有最低氧化电势，其氧化产物8-oxoG 是细胞内含量最丰富的氧化碱基。含有8-oxoG的核苷酸可以掺入DNA或RNA中， 由于8-oxoG以同等效率与A和C配对，故引起复制水平和转录水平错配。

MTH2(MutT homolog 2)又称为NUDT15(nudix hydrolase 15)属于哺乳动 物Nudix水解酶超家族。MTH2可以降解8-oxodGTP，8-oxoGTP，8-oxodGDP和 8-oxoGDP，阻止氧化的鸟嘌呤掺入DNA或RNA中，减少复制和转录水平的错配。 体内外实验研究发现在mutT缺陷大肠杆菌中表达MTH2的cDNA显著降低其自发 突变率，在293T细胞中敲减MTH2后加入外源性8-oxo-dGTP增加了A：T到C：G 颠换突变，因此MTH2可以维持氧化应激下DNA复制和转录的保真性。然而目前 还没有报道研究肿瘤组织中MTH2的表达。

发明内容

本发明的一个方面提供了MTH2蛋白作为结直肠癌治疗靶点的应用。

本发明基于以下发现：

我们首次发现MTH2蛋白在CRC组织中表达量增高，并与CRC进展和预后有 关。MTH2蛋白表达量与结直肠癌AJCC分期和淋巴结转移有关。MTH2高表达组的 CRC患者进行手术治疗后总的生存率更低。我们研究发现MTH2表达与CRC进展和 预后有关，抑制MTH2蛋白表达导致细胞活力下降，因此MTH2蛋白是一个潜在的 结直肠癌治疗的新靶点。在此基础上完成了本发明。

本发明的第二个方面，提供了MTH2蛋白的抑制剂在制备预防和/或治疗结直 肠癌的药物中的用途。

所述药物包括药学上可接受的载体和有效量的活性成分，其中所述的活性成 分为MTH2蛋白的抑制剂。

所述MTH2蛋白的抑制剂选自MTH2蛋白的抗体和/或MTH2蛋白的结合蛋白。

本发明的第三个方面，提供了MTH2基因的抑制剂在制备预防和/或治疗结直 肠癌的药物中的用途。

所述药物包括药学上可接受的载体和有效量的活性成分，其中所述的活性成 分为MTH2基因的抑制剂。

所述MTH2基因的抑制剂选在MTH2基因特异性的RNAi、MTH2基因特异性的microRNA、或抑制MTH2基因启动子的抑制剂中的一种或多种。

本发明的第四个方面，提供了一种预防和/或治疗结直肠癌的药物，包括药 学上可接受的载体和有效量的以下活性成分：MTH2蛋白的抑制剂和/或MTH2基因 的抑制剂。

所述MTH2蛋白的抑制剂选自MTH2蛋白的抗体和/或MTH2蛋白的结合蛋白； 所述MTH2基因的抑制剂选在MTH2基因特异性的RNAi、MTH2基因特异性的 microRNA、或抑制MTH2基因启动子的抑制剂中的一种或多种。