[发明专利]新型卟吩双醚盐类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一类新型卟吩双醚盐类化合物(I)及其制备方法与应用。该类化合物(即卟吩双醚二钠盐、卟吩双醚二钾盐、卟吩双醚二锂盐与卟吩双醚二铵盐化合物)具有下述结构(I)：本发明的化合物成分单一、性质稳定、质量可控、制备方法简便，且水溶性好，易于制成注射剂或冻干制剂。这类化合物具有显著的光动力活性，可用于肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的光动力治疗。

技术领域

本发明涉及光敏药物与光动力疗法领域，具体的说涉及一类新型卟吩双醚盐类化合物(即卟吩双醚二钠盐、卟吩双醚二钾盐、卟吩双醚二锂盐与卟吩双醚二铵盐化合物)及其制备方法与其作为光动力治疗药物的应用。

背景技术

光动力疗法(PDT)是一种治疗肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的新方法。自20世纪70年代进入临床研究以来，PDT在临床治疗中已取得了令人瞩目的成就，因其具有选择性好、毒副作用小、可重复性好、安全、微创性、可协同性和相对低成本等优点脱颖而出，显示出巨大的潜力和强大的生命力。

光敏剂一直是光动力疗法研究的重点。目前PDT所使用的光敏剂基本上是四吡咯化合物 (母环结构称为卟吩)，例如光敏素II(Photofrin II)，它是由美国罗斯威尔派克肿瘤研究所 (Roswell Park Cancer Institute)研制的第一个抗癌光敏剂，适应症是腔内肿瘤和皮肤癌等适合 630nm波长激光激发的浅表性肿瘤(Chem.Rev.，2017，117(2)：344-535)。光敏素II应用于光动力学治疗，取得了很好的治疗效果，促进了光动力学疗法的发展。但Photofrin II及其同类的仿制品如Photosan、Photogem等存在显著的缺点，它们都是由6个以上的卟吩类化合物组成的混合物，成分复杂，制备过程重复性较差，质量控制非常困难，并且其中有的成分在体内代谢非常缓慢，从而需避光四周以上，病人难以耐受。亟待研制活性高、成分单一、结构明确、体内代谢较快的光敏新药。

本团队前期制备了系列卟吩双醚衍生物(范开华、陈志龙等，中国医药工业杂志。1999， 30(6)：258-260，以及陈志龙等，中国药物化学杂志，1998，8(1)：1-4)，发现这些单体化合物具有显著的光动力抗肿瘤作用，且代谢速度快，避光时间短，具有发展为理想光动力新药前景。在研究过程中我们发现该类化合物不能直接溶解在水中，所以不能直接将其配成注射液及其冻干制剂应用于临床。

制成盐类新化合物是改变药物水溶性、提高成药性的重要方法。与原药物分子相比，成盐后所得的新药物分子在理化性质方面得到显著改善，成药性显著提高(Int.J.Pharm.，1986； 33：201-217)。据统计，美国FDA橙皮书收录的2006年前上市的1356个化学结构明确的有机药物中，与酸成盐的药物523个(占38.6％)，与碱成盐的药物174个(占12.8％)。已授权专利“选择毒性极好的8-烷氧基-4-喹啉羧酸及其盐类和它们的制备方法”(CN 87100580 A，公开日1987年8月19日)报道了抗菌药加替沙星衍生物及其盐类的制备方法，其盐的形式包括无机酸盐，有机酸盐或者金属盐类。授权专利“青霉素钾盐的制备工艺”(CN 101321771 A，公开日：2008年12月10日)报道了从包含青霉素G钾盐或青霉素V钾盐、有机溶剂和 C₁至C₃的醇的悬浮液制备晶体形式的青霉素G钾盐或青霉素V钾盐的工艺。专利“一种盐酸伊曲康唑的合成方法”(CN 103788077 A，公开日：2014年05月14日)报道了一种将抗真菌药伊曲康唑制备成盐酸盐的方法。以上专利均涉及药物的盐类新化合物及其制备方法，都已获授权。

为克服本团队前期制备的系列卟吩双醚衍生物不能直接溶解于水的缺点，改善成药性，本发明制备了一类卟吩双醚衍生物的二钠盐、二钾盐、二锂盐与二铵盐新化合物，该类化合物水溶性好，易于被制成注射液或冻干制剂，且保持了卟吩双醚衍生物的光动力活性，具有应用于治疗肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的光动力新药前景。

发明内容