[发明专利]一种稳定的红细胞生成素制剂配方

说明书

技术领域

本发明涉及生物制药领域，特别涉及一种红细胞生成素(EPO)的制剂配方，它可代替传统的静脉给药途径，采用皮下或肌肉注射的方式给患者给药。

背景技术

红细胞生成素(Erythopoietin，EPO)自1989年6月上市以来，其治疗的适应症在不断增加，在大多数情况下，EPO是经静脉内(IV)注射的，但对于肾衰竭引起的尿毒症患者来说，他们需要边工作，边接受治疗，静脉注射需要在医护人员指导下完成，耗时较长。通过改变给药途径，如皮下注射或肌肉注射，可极大方便患者或医护人员使用，缩短给药时间，特别对于透析需要维持剂量的患者来说，培训他们自己使用，给患者带来极大的方便。

至目前为止，中国市场销售的EPO规格有2000IU/mL/瓶、3000IU/mL/瓶、4000IU/mL/瓶、5000IU/mL/瓶、6000IU/mL/瓶、10000IU/mL/瓶等多种规格，有水针剂和冻干粉针剂两种剂型。配方中以人血白蛋白作为保护剂为主，沈阳三生等也发明不含人血白蛋白作为保护剂的制剂配方(专利CN1247257C)。这些市售EPO来自中国的EPO生产厂家和国外厂家，如Amgen公司的Epogen，强生子公司Ortho Biotech的Procrit产品(与Epogen实际为同一产品)和日本Kyowa Hakko Kirin(日本协和麒麟公司)的ESPO等。此外,中国市场还有Amgen公司生产的长效EPO Aranesp，Aranesp是Amgen公司于2001年9月获得FDA批准上市的一种“高糖基化”的长效rhEPO--α产品，长效原理是将人促红细胞生成素经部分修饰的氨基酸序列并在其分子中加附了新的糖链、由此使之呈现更长的血清半衰期和持续的促红细胞生成活性；而Mircera(聚乙二醇倍他依泊汀)是Roche公司在2007年11月上市的另一种长效rhEPO-β，其本质为聚乙二醇化的倍他依泊汀，通过聚乙二醇修饰的倍他依泊汀大大延长了药物作用时间。上述EPO均需患者静脉给药，其配方中含有活性成分EPO(2000-10000IU/mL)、缓冲剂、保护剂等。

但红细胞生成素至目前为止，市场上没有一种剂型用于皮下或肌肉注射，本发明的目的是要解决EPO用于皮下注射或肌肉注射的新的剂型，便于医护人员和患者使用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的可供皮下或肌肉注射的含高活性单位EPO的制剂配方。

为了达到上述目的，本发明提供的技术方案如下：一种稳定的红细胞生成素EPO制剂配方，其包括：红细胞生成素，pH7.0±0.5的透明质酸酶，缓冲剂，稳定剂和非离子表面活性剂。

优选地，所述红细胞生成素是经细菌、酵母或动物细胞表达的重组蛋白；或从动物组织中提取的天然蛋白；或这些蛋白与一些小分子化合物偶联所形成的EPO偶联物，它们均具有促进红细胞生成的生物学活性。

优选地，所述的透明质酸酶为细胞表达或从动物组织(体液)提取的可溶性蛋白，进一步地，所述的透明质酸酶为rPH20。

优选地，所述稳定剂选自人血白蛋白、蔗糖、海藻糖二水合物、甘露糖中的一种或几种混合物。

优选地，所述缓冲剂选自柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液或其他可用于人体注射的缓冲液，缓冲剂浓度为1-100mM。

优选地，非离子表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80或聚乙烯-聚丙烯聚合物。

优选地，红细胞生成素含量为20ug/mL-50mg/mL,优选为20ug/mL-10mg/mL，再优选地100ug/mL-5mg/mL，更优选地为500ug/mL-3mg/mL。为方便医护人员和患者选择使用，如100ug/ml/瓶(支)，200ug/ml/瓶(支)，300ug/ml/瓶(支)，4 00ug/ml/瓶(支)，500ug/ml/瓶(支)等，也可以1mg/ml/瓶(支)，2mg/ml/瓶(支)，3mg/ml/瓶(支)，4mg/ml/瓶(支)，5mg/ml/瓶(支)或10mg/ml/瓶(支)等,EPO的比活性约为100000IU/mg，则换算成国际单位，对应为10000IU/ml/瓶(支)，20000IU/ml/瓶(支)，30000IU/ml/瓶(支),40000IU/ml/瓶(支),50000IU/ml/瓶(支)。也可以是100000IU/ml/瓶(支)，200000IU/ml/瓶(支)，300000IU/ml/瓶(支)，400000IU/ml/瓶(支)，500000IU/ml/瓶(支)或1000000IU/ml/瓶(支)。