[发明专利]一种安立生坦的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，具体而言涉及一种安立生坦的制备方法。该制备方法经苄基保护反应、缩合反应、脱除苄基保护基反应制备安立生坦。其中苄基保护中间体不经后处理直接投入下步反缩合反应；脱苄反应采用催化氢化，绿色环保，反应操作、后处理简便，经醚溶剂处理打浆，可以有效去除固体中残留的原料及中间体，得到安立生坦粗品，而后采用甲醇/水混合溶剂重结晶的步骤，即可得到高纯度的安立生坦。总的路线步骤少且收率高，生产周期短、操作简单、重现性好、条件温和，适合工业化生产。

技术领域

本申请属于药物合成领域，具体而言涉及一种安立生坦的制备方法。

背景技术

安立生坦(Ambrisentan)是一种口服的选择性内皮素(ET)-A受体拮抗剂，用于治疗肺动脉高压(PAH)。内皮素由血管内皮细胞分泌，它结合并激活平滑肌细胞表面的二类受体：内皮素A和内皮素B(ET-A和ET-B)受体。一经结合，它会引起血管收缩和平滑肌细胞生长、增殖，也可能增加纤维组织形成。内皮素受体拮抗剂可扩张血管，并阻止细胞不必要的生长和增殖，从而获得改善。肺动脉高压将导致呼吸短促、活力降低和预期寿命缩短，通过抑制内皮素的作用而产生治疗作用，高选择性的内皮素A受体拮抗剂能增加血流与反转血管收缩。

安立生坦最初由BASF开发，后与Myogen公司(现Gilead公司)共同开发，2007年6月FDA批准该药用于治疗PAH，并于2008年1月在美国上市，商品名为Letairis。2006年Myogen公司将美国外的市场许可给葛兰素史克公司。2010年10月19日CFDA已批准加拿大葛兰素史克公司的安立生坦片剂在中国上市，商品名为凡瑞克(Volibris)。

安立生坦的化学名称为(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，其结构式如式I所示：

现有的安立生坦的合成技术包括二苯甲酮与氯乙酸甲酯进行Darzens反应生成消旋的环氧化合物，该消旋环氧化合物在三氟化硼乙醚溶液催化下开环后得到潜手性的醇，CN1251991A公开了利用L-脯氨酸甲酯盐酸盐对所述的潜手性醇进行拆分，得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，作为制备光学纯的(+)-安立生坦的原料。

WO2010070658公开了以开环转化为(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，然后经甲酯保护，再与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶缩合，最后经碱水解得到安立生坦。这条路线最后碱水解步骤反应条件剧烈，易对安立生坦成品的质量和收率造成影响。

因此，对安立生坦的合成工艺研究具有十分重要的意义。

发明内容

本发明一方面提供安立生坦(式I化合物)的制备方法，包括以下步骤：

1)在有机溶剂和碱的存在下，式II化合物与RX反应，得到含式III化合物的反应混合物；

2)式IV化合物与步骤1)的反应混合物混合，分离得到式V化合物的粗品，视需要，经活性炭处理，得到式V化合物；

3)脱除式V化合物的保护基，分离得到含式I化合物固体，经醚溶剂处理，得到式I化合物粗品；

4)可选地，将式I化合物粗品进行重结晶，得到式I化合物；

其中，R为苄基或取代的苄基，包括但不限于苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对氰基苄基；在一些实施方案中，R为苄基。X为离去基团，包括但不限于甲基磺酰基、甲苯磺酰基、溴、氯和碘；在一些实施方案中，X为溴。在一些实施方案中，所述的RX为苄基溴。

步骤1)的一些实施方案中反应温度为15～50℃；优选为20～45℃；较优选为30～35℃。