[发明专利]一种药物作用靶点的组合物和应用

说明书

本发明涉及一种药物作用靶点的组合物和应用，组合物包括载体和以FKBP10及PCOLCE基因和/或其编码的蛋白作为药物作用靶点的药物。本发明系通过干预FKBP10及PCOLCE以抑制组织纤维化的形成，抑制皮肤成纤维细胞度增殖、分化、抗凋亡、分泌大量细胞外基质等生物学行为，从而达到治疗纤维化相关疾病的效果。

技术领域

本发明属于生物技术领域，特别涉及一种药物作用靶点的组合物和应用。

背景技术

病理性瘢痕是存在于全世界范围内的一种皮肤纤维化疾病，在不同种族中其发病率有所差异，以往的报道提到白种人群中的病理性瘢痕发病率在5％～37％，常规手术后病人中的发病率为36～64%，而在深度烧伤病人中的发病率可高达91%。病理性瘢痕是由创伤炎性反应等引起，以成纤维细胞（fibroblast, Fb）增殖失控和胶原等大量细胞外基质（extra cellular matrix, ECM）过度产生和沉积为特征的人类真皮区特有的纤维代谢性疾病，在临床上表现为不超过伤口范围的高出皮肤表面的瘢痕组织，早期充血明显，可伴有疼痛或瘙痒，位于关节部位则可能会引起活动功能障碍。病理性瘢痕产生的不雅外观和不适症状让患者身心都承受着巨大的压力，预防瘢痕不仅是医学问题，也是一个社会问题，其防治对临床工作者来说更是一个挑战。目前病理性瘢痕的治疗和预防方法有多种，主要集中在上皮覆盖创面后，在瘢痕形成前和尚未成熟的阶段尽量去除各种造成瘢痕增生的因素，防止瘢痕对机体造成各种畸形和功能障碍，包括皮质类固醇激素、他克莫司、他汀类药物、他莫昔芬、激光、放射治疗、压力预防、硅胶制品预防等，但防治效果十分有限。因此，寻找新的治疗方法仍具有较高的学术与商业价值。

病理性瘢痕的发病机制目前尚在研究中，参与的致病因素主要包括ECM代谢异常、细胞因子（如TGF-β、血小板源性生长因子和胰岛素样生长因子）、低氧和自由基、基因水平变化等，其中以ECM代谢异常为最主要致病因素。正常情况下，人体内ECM的合成和分解处于动态平衡，从而维持着相对稳定。在创伤愈合的过程中，如果ECM合成明显增多则会形成病理性瘢痕或瘢痕疙瘩。因此，抑制ECM中胶原的过度沉积可被认为是防治病理性瘢痕的重要目标。

FKBP10是一种免疫亲和素，属于免疫亲和素FKBP亚家族，其定位于成纤维细胞中粗面内质网上的蛋白，是一种参与I型胶原的转录后修饰的酶，它能辅助前体胶原折叠形成成熟I型胶原，且与I型胶原的分泌量成正相关。在人体内FKBP10的突变与成骨不全症（osteogenesis imperfect, OI）关系密切，患者因FKBP10缺乏，导致皮肤成纤维细胞及骨组织内I型胶原合成及分泌不足，从而表现出皮肤脆弱缺乏弹性、易骨折、关键屈曲困难等一系列结蹄组织相关症状，而FKBP10在人病理性瘢痕中的表达量显著高于正常皮肤。

PCOLCE是一种可与I型前体胶原结合，并对其进行剪切和修饰的酶。I型前体胶原在经PCOLCE剪切后，其C端蛋白酶活性显著增加，并完成N端与C端的剪切，从而完成胶原三聚反应，聚合形成成熟的胶原纤维。PCOLCE与细胞外基质的降解关系密切，并在增生性瘢痕中的表达显著高于正常皮肤。

现有的预防和治疗病理性瘢痕方法的局限性：手术疗法，复发率高且无法适用于大面积瘢痕的患者；加压治疗及硅胶制品治疗，对大面积烧伤患者效果较好，但仅用于早期预防，对已形成的瘢痕治疗效果有限；放射治疗，对患者全身和局部有一定辐射伤害；冷冻治疗，仅适用于面积较小的瘢痕，且治疗可引起皮肤色素加深、皮肤轻度萎缩等并发症；糖皮质激素治疗，可产生皮肤萎缩、色素脱失、毛细血管扩张、女性月经失调、注射部位溃烂或钙化等并发症；激光疗法，临床有效率较低，易诱发新的瘢痕；抗肿瘤药物治疗，对正常细胞代谢影响较大，临床价值尚不确切；他克莫司、他汀类药物、他莫昔芬等药物，临床疗效有限，治疗靶点尚不确切。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种药物作用靶点的组合物和应用，该组合物系通过干预FKBP10及PCOLCE以抑制组织纤维化的形成，抑制皮肤成纤维细胞度增殖、分化、抗凋亡、分泌大量细胞外基质等生物学行为，从而达到治疗纤维化相关疾病的效果。