[发明专利]一种氟代核苷及其合成方法

权利要求书

1.一种氟代核苷的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将胞嘧啶与六甲基二硅胺烷在硫酸铵的催化下回流，加入溶剂并加热，获得胞嘧啶硅醚保护基溶液；其中，胞嘧啶、六甲基二硅胺烷、硫酸铵的摩尔比为1:(3-5):1；

(2)将2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶于溶剂搅拌均匀后加入催化剂并加热，获得2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液；

(3)向胞嘧啶硅醚保护基溶液加入羟基磷灰石粉末并加热，再滴加步骤(2)所得溶液，所述胞嘧啶硅醚保护基溶液与2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液的摩尔比为(1-3):1，恒温反应，再经硅藻土抽滤后向滤液中滴加盐酸搅拌后析出固体，烘干后获得β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-0-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐中间体；

(4)以甲醇和/或乙醇为溶剂，在pH为1-2的酸性条件下，将步骤(3)所得中间体进行羟基的脱保护，即得2’-脱氧-2’,2’-二氟代核苷。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂为正戊醇和/或异戊醇；

优选地，步骤(1)所述回流时间为2.5-3.5h，优选为3h。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的加热温度为68-78℃，优选为63℃。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的胞嘧啶、六甲基二硅胺烷和硫酸铵的摩尔比为1:(3-4):1，优选为1:4:1。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯与催化剂的重量比为(50-80):1，优选为65:1；

优选地，步骤(2)所述的催化剂为磷钨酸和/或磷钼酸。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的加热温度为62-68℃，优选为64℃。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的胞嘧啶硅醚保护基溶液与2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液的摩尔比为(1-2):1，优选为2:1；

优选地，步骤(3)所述的羟基磷灰石粉末与胞嘧啶硅醚保护基溶液的重量体积比为1:50；

优选地，步骤(3)所述的加热温度为40-50℃，优选为45℃。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的恒温温反应时间为1-2小时，优选为1.5h。