[发明专利]一种含有硝基咪唑基团的低氧激活氯乙基亚硝基脲及其制备方法和应用

权利要求书

1.式(I)结构的化合物或药学上可接受的盐：

R₁为H，Br，CH₃，CH₂CH₃，CH(CH₃)₂中的一种；

R₂为H，NH₂，CH₃，CH₂NH₂，CH₂OH中的一种；

R₃＝R₄＝H，或R₃＝H，R₄＝CH₃，或R₃＝R₄＝CH₃；

n为2-6的整数。

2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，R₁为CH₃；优选的，R₁为CH₃，R₂为H；更优选的，R₁为CH₃，R₂为H，R₃＝R₄＝H。

3.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下结构化合物中的一种：

4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐中的一种或多种。

5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括有效量的权利要求1～4任一所述化合物或药学上可接受的盐，和至少一种药用载体；所述药物组合物优选为注射剂、片剂或胶囊剂。

6.权利要求1～4任一项所述化合物或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括至少如下的反应历程：

(1)化合物a与二卤代烷烃反应得到化合物b；

(2)化合物b与邻苯二甲酰亚胺反应得化合物c；

(3)化合物c先与三光气反应得化合物d，化合物d再与硝基咪唑醇反应得化合物e；

(4)化合物e发生肼解反应得化合物f；

(5)化合物f与2-氯乙基异氰酸酯反应得化合物g；

(6)化合物g与四氟硼酸亚硝鎓反应得化合物h。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其步骤具体为：

(1)化合物a与二卤代烷烃按照1∶(1-6)的摩尔比，在碱的催化作用下，于40-60℃反应，得化合物b；

(2)化合物b与邻苯二甲酰亚胺按照1∶(1-4)的摩尔比，于40-75℃反应，得化合物c；

(3)按照化合物c、三光气、硝基咪唑醇的摩尔比为2∶(1-5)∶(1-4)，化合物c先与三光气在0-10℃条件下反应，得化合物d；化合物d与硝基咪唑醇在10-40℃条件下反应，得化合物e；

(4)化合物e与水合肼在25-50℃条件下反应，得化合物f；

(5)化合物f与2-氯乙基异氰酸酯按照1∶(1-6)的摩尔比，在0-10℃反应，得化合物g；

(6)化合物g与亚硝鎓四氟硼酸盐按照1∶(1-4)的摩尔比，在0-10℃下反应，得化合物h。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述二卤代烷烃为二溴代烷烃或二氯代烷烃；优选二溴代烷烃。

9.权利要求1～4任一项所述的化合物或药学上可接受的盐以及权利要求5所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为脑瘤、骨髓瘤、恶性黑色素瘤、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺肿瘤、白血病中的一种或多种；优选脑瘤、白血病、肺癌、结肠癌、淋巴癌中的一种或多种。