[发明专利]一种格列本脲的合成方法

说明书

本发明公开了一种格列本脲的合成方法，包括以下步骤：1)用三氯乙酸酐保护氨基；2)磺化；3)磺酰胺化；4)酰胺化：5‑氯‑2‑甲氧基苯甲酸与N'N‑羰基二咪唑反应后再与化合物III在第二缚酸剂作用下反应；5)加成：加入第二缚酸剂和催化量的冠醚，使化合物IV与环已基异氰酸酯加成，得到格列本脲。本发明提供的各步骤收率高，底物在保护、去保护、酸处理、碱处理、加水析出等过程中，有效地减少了杂质的残留；本发明采用相转移催化剂配合第二缚酸剂，能有效地提高异氰酸酯与化合物IV的相容性，使亲核反应进行得更加完全，从而得到的产物的纯度更高。

技术领域

本发明涉及药物及中间体的合成精制方法，具体涉及一种格列本脲的合成及精制方法。

背景技术

格列本脲(Glibenclamide)，又名优降糖，是一种磺酰胺类药物，其结构式如下所示：

格列本脲是一种降糖效果明显的西药。用来治疗II型糖尿病。截止到2007年，是世界卫生组织药典中两种主要的口服降糖药之一。另外，最近的调查表明格列苯脲通过防止脑肿胀改善了动物的发作模型。后续研究发现，与没有使用格列本脲的患者相比，那些已经服用格列本脲的II型糖尿病患者的NIH发作比率得到改善。

本药品通过抑制胰岛细胞的ATP敏感钾通道发挥作用。这种抑制使细胞膜去极化、打开压敏钙离子通道，导致细胞内的钙离子渗透到胰岛细胞，刺激胰岛素的释放。

格列本脲的杂质包括药物中间体、未反应的底物等。格列本脲因其结构的特殊性，在水和乙醇中几乎不溶，在DMSO中也只有99mg/mL。因其溶解度局限，较难通过重结晶等常规的提纯方式达到较高的纯度。格列本脲生产过程中，也因水溶性限制，造成反应不完全、收率低，原料损耗大、污染大。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的是为了提供一种副产物少、操作简便的格列本脲的合成方法。

本发明的目的采用以下技术方案实现：

一种格列本脲的合成方法，包括以下步骤：

1)氨基保护：将2-氨基乙基苯溶解于溶剂中，加第一缚酸剂，滴加三氯乙酸酐，室温搅拌，倒入冰水中，过滤，得化合物I；

2)磺化：将化合物I分批加至氯磺酸，室温下搅拌反应，倒至冰水中，抽滤得到化合物II；

3)磺酰胺化：化合物II溶解于丙酮或氯仿中，冰水浴下加入氨水，室温搅拌反应，倒入冰水中，过滤，滤饼使用2-3N盐酸重结晶，晶体通过2-3N的KOH溶液重结晶，得到化合物III；

4)酰胺化：5-氯-2-甲氧基苯甲酸与N'N-羰基二咪唑在室温下搅拌2-4h，加入化合物III和第二缚酸剂在室温下搅拌过夜，倒入冰的稀盐酸中，得化合物IV；

5)加成：将化合物IV溶解于溶剂中，加入第二缚酸剂和催化量的冠醚，在0-5℃滴加环已基异氰酸酯，滴加完全后，回流反应8h，倒入0-5℃的1-2N的稀盐酸中，得到格列本脲。

进一步地，步骤1)中，所述溶剂为THF，控制滴加时溶液温度为0-5℃。

进一步地，步骤1)中，所述第一缚酸剂为三乙胺或吡啶。

进一步地，步骤1)中，2-氨基乙基苯与第一缚酸剂、三氯乙酸酐的摩尔比为1:(1.5-2)：(1.5-2)。

进一步地，步骤2)中，控制加料的温度为0-5℃。

进一步地，步骤4)中，化合物IV经乙醇重结晶。