[发明专利]用于疾病诊断的磁性纳米颗粒

说明书

本发明提供包含金属核和涂覆所述金属核的聚合物壳的纳米颗粒，所述纳米颗粒可用作磁共振造影剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年10月28日提交的美国临时专利申请号62/496,757的权益，该美国临时专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文中。

技术领域

本公开涉及可用作磁共振成像造影剂的磁性纳米颗粒、其制剂及其制备方法。

背景技术

传统的体内活性靶向诊断剂通常依赖于能够特异性结合所关注靶标的、与信号传导剂连接的特异性肽或抗体。然而，这些诊断剂可因缀合的肽或抗体的毒性而不利，并且它们的大分子量可能抑制这些靶向剂透过生物屏障，例如血脑屏障、小肠、鼻粘膜、皮肤粘膜和口腔粘膜。血脑屏障是人体最严格的屏障之一，并且阻止大多数异物通过。因此，血脑屏障可严重限制神经元疾病诊断剂的选择。用于神经元疾病诊断的最常见方法是正电子发射断层扫描术(PET)和计算机断层扫描术(CT)扫描。然而，这些方法是复杂的并且使患者暴露于辐射，这可能增加持续疾病监测的风险。为了提供更安全和更长期的疾病诊断和监测，需要新的诊断平台技术。

磁共振成像(MRI)是广泛用于临床环境的替代成像技术。MRI使用磁场和无线电波来产生体内目标组织或器官的图像。由于MRI不使用X射线或正电子发射放射性同位素，因此被认为比CT和PET更安全。

虽然解剖结构和血流的MRI可以直接成像，这归因于其自然对比，但是其它组织类型需要使用MRI造影剂进行成像。最常见的MRI造影剂基于钆螯合物。还对基于铁和锰的MRI造影剂进行了评估。

MRI造影剂，特别是基于铁的MRI造影剂，易于团聚并且表现出不良体内分布和半衰期。MRI造影剂通常涂覆有生物相容性聚合物以防止这种团聚并改善其体内分布。

用于改善MRI造影剂的靶向定位的另一种方法是通过使用选择性结合所关注的目标器官或组织、并且还具有改善造影剂的弛豫率的能力的靶向剂，所述靶向剂也可以增加磁共振信号。

尽管如上所述，仍然需要具有改善的稳定性和药代动力学的新的MRI造影剂。

发明内容

本公开提供具有改善的长期稳定性、改善的药代动力学、透过血脑屏障的能力以及长循环半衰期并且对患者具有降低的毒性作用的磁性纳米颗粒。

在第一方面，本文提供了一种包含金属核和涂覆所述金属核的聚合物壳的纳米颗粒，其中所述聚合物壳包括包含第一聚合物的内壳和包含第二聚合物的外壳，其中所述第一聚合物包含聚乙二醇:聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA)或聚乙二醇:聚(乳酸-共-乙醇酸)嵌段共聚物(PEG:PLGA)，并且所述第二聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺或其组合，并且所述金属核与所述第一聚合物与所述第二聚合物的质量比为约1:0.25:3至约1:4:4。

在所述第一方面的第一实施方案中，本文提供了一种纳米颗粒，其中所述金属核包含Fe、Gd、Mn、Sn、Zn、Cu、Mg或Pt。

在所述第一方面的第二实施方案中，本文提供了一种纳米颗粒，其中所述金属核包含金属类黄酮(flavonoid)盐、金属类姜黄素(curcumonoid)盐或金属染料盐，其中所述金属是Fe、Gd、Mn、Sn、Zn、Cu、Mg或Pt。

在所述第一方面的第三实施方案中，本文提供了一种纳米颗粒，其中所述金属类姜黄素盐包括姜黄素、去甲氧基姜黄素或双去甲氧基姜黄素，并且所述金属染料盐包括4-氨基-3-[4-[4-(1-氨基-4-磺酸-萘-2-基)二氮烯基苯基]苯基]二氮烯基-萘-1-磺酸二钠、硫磺素T或硫磺素S。

在所述第一方面的第四实施方案中，本文提供了一种纳米颗粒，其中所述金属核包含Fe、Gd、Mn或Sn。