[发明专利]用于治疗2型糖尿病患者的利西拉来和二甲双胍

说明书

本申请是中国申请号为201280034737.4、发明名称为“用于治疗2型糖 尿病患者的利西拉来和二甲双胍”且申请日为2012年5月11日的专利申请 (PCT申请号为PCT/EP2012/058747)的分案申请。

描述

本发明的主题是用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，所述组 合包含(a)desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉来 (Lixisenatide))或/和其药学可接受盐，和(b)二甲双胍(metformin)或/和其药学 可接受盐。另一个方面是用于降低2型糖尿病患者中的胰高血糖素水平的药 物组合，所述组合包含(a)desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010， 利西拉来)或/和其药学可接受盐，和(b)二甲双胍(metformin)或/和其药学可接 受盐。

在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血液葡萄糖浓度严格相关。血液葡萄 糖水平升高(如餐后出现的葡萄糖水平升高)被胰岛素分泌的相应增加所快速 抵消。在空腹条件下，血浆胰岛素水平下降到基础水平，足以确保对胰岛素 敏感性器官和组织的连续葡萄糖供应以及在夜间保持低水平的肝葡萄糖生 成。

与1型糖尿病形成对比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多 病例中，特别是在进行性病例中，认为用胰岛素治疗是最合适的疗法(若需 要的话，与口服施用抗糖尿病药物组合)。

没有初始症状而历时数年的血液葡萄糖水平升高是一种重大的健康风 险。在美国进行的大规模DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)可以清楚显示，慢性 的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病并发症的一项主要原因。糖尿病并发症 的例子是微血管和大血管损伤，其可能表现为视网膜病变、肾病或神经病， 并且导致眼盲、肾衰竭和肢体损失(loss of extremities)，而且伴随升高的心血 管疾病风险。因此可以得出结论，改进的糖尿病疗法必须主要以尽可能保持 血液葡萄糖接近生理学范围为目标。

对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数(BMI)≥30的患者，存在 着一种特定的风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如 与体重正常的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。因此，特别有必要在降 低超重的情况下治疗这些患者中的糖尿病。

二甲双胍是一种在治疗不响应饮食调节的非胰岛素依赖性糖尿病(2型 糖尿病)中使用的双胍类降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降 低葡萄糖的肠吸收来改善血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二 甲双胍控制肥胖患者中的2型糖尿病可能是不够的。因此，在这些患者中， 可以需要其他用于控制2型糖尿病的措施。

化合物desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉来)是一 种毒蜥外泌-4(Exendin-4)衍生物。AVE0010在WO 01/04156中作为 SEQ ID NO:93公开：

SEQ ID NO:1:AVE0010(44AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P- S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

SEQ ID NO:2:毒蜥外泌肽-4(39AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P- S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂

毒蜥外泌肽(Exendins)是一组可以降低血液葡萄糖浓度的肽。毒蜥外 泌肽类似物AVE0010以天然毒蜥外泌肽-4序列的C端截短为特征。AVE0010 包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的6个C端赖氨酸残基。

在本发明的上下文中，AVE0010包括其药学可接受盐。本领域技术人员 已知AVE0010的药学可接受盐。本发明中采用的一种优选的AVE0010药学可 接受盐是乙酸盐。